实验室人员：

PI：童雪梅

副教授：张萍，吴丽芳

实验师：李亚葵，朱晔敏

研究生：刘琪，童灵锋，胡蕾，季迎宁，徐南南，陈章兵

研究方向

本研究组致力于研究肿瘤、脂肪肝和糖尿病等代谢性疾病的调控机制。主要包括：

1. 研究包括转酮醇酶在内的磷酸戊糖途径代谢酶在肿瘤和代谢性疾病中的作用和机制

2. 研究Mondo家族转录因子（MondoA和ChREBP）在肿瘤微环境代谢中的作用和机制。

研究进展：

1. 研究包括转酮醇酶在内的磷酸戊糖途径代谢酶在肿瘤和代谢性疾病中的作用和机制

1）转酮醇酶（TKT）在肿瘤发生发展中的作用及机制。

转酮醇酶（Transketolase，TKT） 是磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）非氧化阶段的代谢酶，能够调控细胞5-磷酸核糖（R5P）和NADPH水平。R5P作为核苷酸合成的重要原料，在肿瘤细胞代谢中一直备受关注。环境和现代生活方式的改变导致肝损伤的发生越来越普遍，在各种急性和慢性肝病进程中常常伴随着不同程度的肝损伤，肝损伤会引起基因组不稳定，诱导基因突变和肝癌的发生，因此研究肝损伤在肝癌发生中的作用和调控机制具有非常重要的临床意义和转化价值。

通过构建了肝脏特异性敲除TKT的小鼠品系，发现在二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠急性肝损伤模型中，TKT缺失的肝细胞中，DEN诱导的DNA损伤减少。代谢组学检测发现，在DEN诱导肝损伤的情况下，缺失TKT增加肝细胞5-磷酸核糖（R5P）水平，促进核苷酸从头合成。此外，缺失TKT导致肝细胞NADPH水平降低和ROS水平增加。进一步研究发现外源添加核酸，能够减轻DEN诱导的DNA损伤、坏死和炎症。TKT的缺失能够明显减轻DEN和高脂诱导的肝癌发生。这项研究成果揭示了TKT的缺失通过加速核苷酸合成增加基因组稳定性，抑制坏死和炎症，进而减少DEN诱导的肝细胞DNA损伤和肝癌发生，为肝癌的防治提供了新思路。

2）转酮醇酶（TKT）在代谢性疾病中的作用及机制。

通过构建脂肪细胞特异性敲除TKT的小鼠品系，发现在高脂饮食喂养下，与对照组小鼠相比，敲除鼠的体脂含量减少，肝脂肪变性减轻，胰岛素抵抗缓解，葡萄糖耐受增强，能量消耗增加。通过对高脂饮食喂养的小鼠白色脂肪组织进行代谢组学分析，发现TKT缺失的白色脂肪组织PPP非氧化阶段代谢物增加，糖酵解途径的代谢物减少。但是，TCA循环中的代谢物含量没有明显变化，提示来源于其他非糖营养物质的代谢物可能代偿性地进入TCA循环。转录组学分析显示，脂肪分解途径在TKT敲除的脂肪组织中上调最为显著。

进一步研究证实TKT缺失导致脂肪动员和脂肪酸β-氧化的多个酶基因表达增加，脂肪分解和脂肪酸β-氧化加速。为了证明TKT缺失导致葡萄糖进入TCA循环不足进而增加脂肪分解，通过在体外培养脂肪组织测定脂肪分解时添加丙酮酸，发现丙酮酸不仅减少脂肪分解产生甘油和脂肪酸，而且有效减少TKT敲除鼠和野生鼠脂肪组织脂肪分解活性的差异。这项研究不但揭示了磷酸戊糖途径非氧化支路在脂肪组织糖脂代谢重塑中的重要作用，而且为临床治疗代谢性疾病提供了新思路和新策略。

2. 研究Mondo家族转录因子（MondoA和ChREBP）在肿瘤微环境代谢中的作用和机制。

首先分析了结直肠癌患者T细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据（Zhang L et al. Nature. 2018），发现与外周Treg细胞相比，结直肠癌浸润Treg细胞下调TXNIP的表达，并发生代谢重编程，表现出高葡萄糖消耗的特性。

TXNIP转录受Mondo家族转录因子MondoA和ChREBP/MondoB调控。通过分析Mondo家族转录因子的表达谱，发现MondoA在Treg细胞中特异性高表达，但MondoA-TXNIP转录调控轴在免疫细胞代谢调节中的生理作用尚不明确。随后通过构建Treg细胞特异性敲除MondoA的小鼠，深入探究发现MondoA-TXNIP转录调控轴缺失的结直肠癌浸润Treg细胞增加了葡萄糖转运蛋白Glut1表达和细胞膜定位，从而有更强的葡萄糖摄取和糖酵解代谢能力。

进一步发现在氧化偶氮甲烷（Azoxymethane, AOM）和葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）小鼠结直肠癌模型中，抑制MondoA-TXNIP调控轴能诱导糖酵解代谢模式下的Th17-like Treg细胞，其免疫抑制功能较正常Treg细胞下降，因而进一步促进Th17型炎症。

研究也证实了Th17型炎症会进一步诱导CD8+ T细胞表达PD-1并导致其抗肿瘤功能减弱，从而加速结直肠癌的发生和发展。靶向IL-17A的anti-IL17A抗体能显著抑制结直肠癌发生，anti-IL-17A抗体联合anti-PD-1抗体治疗进一步缩小结直肠肿瘤体积。

综上所述，该研究阐明了MondoA-TXNIP转录调控轴对肿瘤微环境中Treg细胞代谢模式以及可塑性的关键调控作用和重要机理，同时为治疗结直肠癌提供了可能的干预靶点和治疗方法