上海交通大学医学院张健课题组发展了一种基于蛋白结构的精准变构药物筛选设计方法，成功发现抗肿瘤靶标STAT3的全新变构位点及变构抑制剂。国际著名期刊《核酸研究》近日在线发表了张健课题组这一研究成果。

　　STAT3属于细胞信号传导与激活因子STAT蛋白家族的成员，是一类由细胞因子、生长因子等多肽配体激活的转录因子，主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。STAT3是当前抗肿瘤药物开发的一个热点。然而，目前在研的STAT3抑制剂主要集中在结合于STAT3的功能位点，SH2结构域的酪氨酸磷酸化位点，来抑制STAT3的激活。SH2结构域在多种酪氨酸蛋白中高度保守，且其位点正电荷残基富集，对小分子所携带的负电荷要求高，因此针对SH2功能位点的抑制剂普遍存在毒副作用大、药动药代特征差的缺点。

　　张健课题组在长期研究变构药物的基础上，发展了针对变构药物的设计策略AlloFinder，发现STAT3除了SH2结构域可以进行抑制剂药物开发外，在其C端的CCD（coiled-coil domain）区域也存在着可以抑制STAT3自身二聚化进而调控DNA转录的位点，并在此位点上精准筛选到变构活性小分子K116。K116对STAT3的半数有效抑制浓度（IC50）达到7.99μM，多重点突变实验进一步证实该化合物在CCD位点上的结合模式。

　　课题组进一步研究发现，K116可以有效诱导肿瘤细胞凋亡，抑制并杀伤MDA-MB-468和DU145等多种STAT3过度激活诱导的肿瘤细胞，为STAT3上CCD区域的变构位点也可以进行药物发现提供了重要证据。

　　原文链接：http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2018-06/05/content_217621.htm