瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授、汪启迪博士团队首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制，对于阐明糖尿病的病理生理机制，并通过维持胰岛功能性β细胞容量，甚至诱导ES
or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞，从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。
近年来，糖尿病在世界范围内呈流行趋势。国际糖尿病联盟（IDF）最新统计资料表明，2015年全球成人糖尿病患病率为8.8%。2013年瑞金内分泌团队在JAMA上报道，中国成人糖尿病患病率达11.6%，已成为全球范围糖尿病增长最快的地区。
糖尿病的发病机制中的核心关键是功能性胰岛β细胞容量的维持，后者同时受到胰岛β细胞绝对数目和β细胞功能成熟及分化状态的调节。胚胎Beta细胞对糖的反应性差，在出生后2周内才完成重要的功能性成熟过程。美国糖尿病协会(ADA)2017年Banting奖得主Accili团队首次提出了崭新的糖尿病发病新机制：β细胞通过去分化，丧失功能性成熟，逆向分化到幼稚不成熟的祖细胞状态，并可向其他内分泌细胞类型如α细胞转化。由此可见，β细胞的成熟度和分化状态丢失在2型糖尿病的病理发病中起到了重要的作用，然而至今尚不明确何种特定信号通路参与了出生后Beta细胞成熟这个重要的过程。
为了探究维持β细胞的分化成熟状态的分子机制，课题组首先在小鼠出生后1，4,8,11天β细胞功能成熟的关键时间点的胰腺组化切片中筛选到新颖蛋白mTORC1出现表达的高峰。随后，课题组使用Cre-loxP
系统首次成功构建了胰岛β细胞选择性敲除mTORC1关键组成蛋白Raptor的小鼠，这些小鼠出生后４周即出现了显性糖尿病，并存在严重的胰岛素分泌缺陷。Raptor通过直接调控
beta 细胞大小和凋亡，从而控制出生后Beta细胞容量的扩增。更有意思的是，Raptor
下调同时从三个方面影响了β细胞功能性成熟。首先，Raptor通过下调线粒体代谢，降低葡萄糖的氧化磷酸化,减少 ATP
合成,影响糖刺激胰岛素分泌（GSIS）。其次,
Raptor直接抑制蛋白翻译和核糖体生物合成，影响成熟胰岛素的合成和分泌囊泡的成熟。最后，Raptor
通过下调DNA甲基化，异常上调成熟Beta细胞特异性的不允许基因的表达，从另一方面调控了beta 细胞的功能性成熟。
mTORC1是营养物质和多种降糖药物（磺脲类，二甲双胍，DPP4抑制剂）的作用靶点，其抑制剂Rapamycin作为器官移植的免疫抑制剂长期被运用于临床工作中。此次的研究成果首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制，对于阐明糖尿病的病理生理机制，并通过维持胰岛功能性β细胞容量，甚至诱导ES
or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞，从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。
