健康所时玉舫组揭示蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1调控间充质干细胞分化的新机制
2016-07-13 浏览( 来源:健康所 
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  2016年7月8日,国际知名学术期刊Cell Reports在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所时玉舫研究组题为“ SHP1 Regulates Bone Mass by Directing Mesenchymal Stem Cell Differentiation”的最新研究成果,揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1调控间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)分化的新机制。

  MSCs最早在骨髓中发现,是一种具有与成纤维状细胞相似形态的多能干细胞,能够分化为脂肪细胞和成骨细胞。作为骨骼和脂肪组织的共同源泉,MSCs向成脂和成骨方向的分化处于一个平衡状态,该状态的失衡与多种代谢疾病如肥胖、骨质疏松和骨硬化症等密切相关,但MSCs的成脂成骨分化的具体调节机制尚未阐明。

  博士研究生蒋梦会在时玉舫研究员和王莹研究员的指导下发现,蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1作为细胞内信号传导的关键分子参与调控MSCs成脂成骨分化。基于SHP1突变型(mev/mev)小鼠自发骨质疏松的表型分析,研究发现SHP1突变小鼠骨髓来源的MSCs成骨分化能力显著降低,成脂分化潜能明显提高。利用SHP-1抑制剂以及siRNA敲低SHP-1在MSCs中的表达可以得到与SHP1突变小鼠骨髓来源的MSCs相似的分化现象。将MSCs与羟基磷灰石植入裸鼠后,SHP-1突变小鼠骨髓来源的MSCs骨形成明显减少,脂肪形成增加。通过一系列研究发现,SHP1对MSCs成骨成脂分化的调节依赖于其与GSK3β结合,并利用其酶活性使得GSK3β的pTyr216位点去磷酸化,从而诱导β-catenin累积促进Wnt信号,引起成骨分化的增加。的确,利用SHP1fl/flDermo1-cre小鼠,这个研究团队进一步证明在MSCs中条件性去除SHP-1,该小鼠表现出明显的骨质减少和脂肪组织增多。该研究揭示了SHP1调控MSCs分化的新功能,并对理解骨质疏松和肥胖的形成机制具有重要意义,提供了新的视角。

  该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的相关资助。

 

  Mechanisms of SHP1 dictating MSC differentiation

  Jiang et al., Cell Reports (2016)

  

 

SHP1调控MSCs分化方向的机制

  (1) SHP1促进MSCs向成骨细胞分化,并抑制向成脂分化。

  (2) SHP1通过增强Wnt信号进而调控MSCs的分化。具体来讲就是,SHP1去磷酸化GSK3β的Y216位点,抑制GSK3β的激酶活性,使得β-catenin得以累积,从而促进下游基因的转录。

 

 

 
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