免疫系统如何在抵御病原体入侵及肿瘤发生的过程中，避免过度活化损伤自身，是免疫学领域的核心科学问题。作为适应性免疫的主力军，CD8+ T细胞经TCR信号激活后迅速扩增并分化为效应细胞，执行杀伤功能。然而，TCR信号如何启动负向调控以限制CD8⁺T细胞效应反应，其分子机制仍不明确。

2026年3月24日，海南省医学科学院的程金科和上海交通大学医学院贺兼理团队在Cell Reports发表了题为TCR-NF-κB signaling activates the SENP1-NR4A1 axis to fine-tune effector activation of CD8⁺T cells的研究论文。该研究揭示了一个TCR信号介导的负反馈调节机制：TCR-NF-κB通路在激活CD8+ T细胞的同时，特异性诱导去SUMO化酶SENP1表达；SENP1通过对转录因子NR4A1的去SUMO化修饰，构成关键负反馈调节轴，精确控制CD8+ T细胞的效应强度，防止免疫过度激活。

研究团队首先证实，SENP1是TCR-NF-κB信号通路的下游靶点：TCR刺激可显著上调CD8+ T细胞中SENP1表达，而这一效应可被TCR或NF-κB抑制剂阻断。为进一步探究其功能，团队构建了T细胞特异性Senp1敲除小鼠，发现SENP1缺失后，CD8+ T细胞的活化标志物、效应细胞因子产生及增殖能力均显著增强，效应记忆型T细胞数量亦明显增多。转录组测序显示，SENP1缺失上调的基因富集于T细胞活化及增殖相关通路。机制上，SENP1通过其去SUMO化酶活性发挥抑制作用：SENP1缺失所致的T细胞过度活化可被SUMO化抑制剂TAK981显著逆转。

那么SENP1如何通过其去SUMO化修饰功能负向调控CD8⁺T细胞活化？转录因子NR4A1作为CD8⁺T细胞效应基因表达的关键负调控因子且存在SUMO化修饰，成为SENP1下游的潜在靶点。为验证这一假设，研究人员首先比较了SENP1缺失与NR4A1敲除CD8⁺T细胞的转录谱特征。结果显示，SENP1缺失细胞中上调的基因与NR4A1调控的基因集高度重合，提示SENP1的抑制作用依赖于NR4A1活性。进一步实验证实，SENP1在CD8⁺T细胞中亦介导NR4A1的去SUMO化修饰。为明确NR4A1受SUMO化修饰的关键位点，研究人员通过生物信息学预测、定点突变分析以及功能实验，证实NR4A1 K104位点的去SUMO化修饰是SENP1负向调控CD8⁺T细胞活化的关键分子事件。

最后，为探究SENP1-NR4A1轴在体内CD8⁺T细胞免疫应答中的作用，研究人员首先采用李斯特菌感染模型。与对照组相比，cKO小鼠感染后脾脏及肝脏细菌载量显著降低，CD8⁺T细胞扩增增强且IFN-γ、Granzyme B及TNF-α分泌增加，表明SENP1缺失可增强CD8⁺T细胞抗细菌免疫应答。进一步利用OT-I抗原特异性移植模型证实，SENP1敲低的OT-I CD8⁺T细胞可显著降低受体小鼠的细菌载量，并增加抗原特异性T细胞数量，提示SENP1在抗原特异性免疫应答中发挥负向调控功能。为明确NR4A1 SUMO化修饰在该过程中的作用，研究人员在SENP1敲低的OT-I细胞中回补野生型NR4A1或SUMO化位点突变型K104R。结果显示，野生型NR4A1可部分逆转SENP1敲低所致的增强表型，而K104R突变体的回补效果更为显著，表明SENP1通过对NR4A1去SUMO化修饰抑制CD8⁺T细胞介导的抗感染免疫应答。

综上所述，这项研究发现了TCR信号介导的CD8⁺T细胞负反馈调节机制：TCR活化通过NF-κB通路上调SENP1表达，后者经去SUMO化修饰NR4A1，限制CD8⁺T细胞的应答强度，防止免疫过度激活。这一发现为理解免疫稳态维持提供了新视角，也为靶向SENP1信号轴增强抗肿瘤及抗病毒免疫治疗提供了理论依据。

该论文通讯作者为海南省医学科学院程金科教授与上海交通大学医学院贺兼理副研究员。第一作者为上海交通大学医学院江岑博士、杨于权博士。上海交通大学医学院樊秋菊高级实验师、田晶博士、梁姊博士参与了研究。上海市免疫学研究所沈蕾教授、中科院生物物理所王盛典教授、上海交通大学医学院附属仁济医院王琦研究员对本研究给予了重要支持。