食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球范围内，尤其在中国高发的恶性肿瘤之一，因其预后较差而备受关注。其不良预后主要归因于诊断不及时，因此，早期筛查与早期治疗对于降低其发病率和死亡率至关重要。在疾病发展的早期阶段，发现越早越接近“可逆窗口期”，但临床上，癌前病变（尤其是低级别上皮内瘤变）与早期癌症（高级别上皮内瘤变/早期ESCC）之间的界限难以通过简单、无创且易于推广的方式准确区分。血液中的代谢物能够直接反映机体组织的生理状态和功能变化，因此，系统研究早期食管鳞癌的代谢特征，并利用血液代谢物识别处于“进展中”的高风险人群，有望为ESCC的早期诊断与治疗以及新型生物标志物的发现提供新策略。
近日，Science China Life Sciences(《中国科学：生命科学》英文版)在线发表上海交通大学医学院王慧教授、李辰研究员团队题为“Comprehensive metabolic profiling uncovers early variation and biomarkers of esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。在这项研究中，研究人员以血清代谢组学为切入点，同时构建了两条互为补充的证据链：其一为横断面人群对照研究，旨在描绘从健康状态、炎症、癌前病变到早期癌症各阶段的代谢图谱差异，覆盖了ESCC早期发生与进展的全过程；其二为纵向随访队列研究，通过比较“进展组 vs 未进展组”，识别与疾病进展真正相关的代谢变化。该研究设计的创新之处在于：横断面研究揭示“疾病发生发展过程中代谢图谱的时序性差异”，而纵向随访则更直接地回答“哪些代谢变化可能驱动疾病进展”。
研究人员使用高分辨质谱（HRMS）结合双色谱（HILIC + T3）及正负离子模式，共检测到 1,431种代谢物。研究发现，从健康状态到炎症，再到早期病变，代谢谱呈现明显的阶段性变化。在通路层面，有两条在不同阶段反复出现的扰动路径：甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢与初级胆汁酸合成。当个体从癌前状态进展至早期癌症阶段时，代谢物发生了系统性重排，其中类固醇激素生物合成为关键异常通路。这一发现将“类固醇代谢异常”从一个横断面的富集结果，提升为与疾病进展事件密切相关的纵向证据，凸显了其重要的生物学和临床意义。
研究人员紧接着使用WGCNA（weighted gene co-expression network analysis）、IPA（ingenuity pathway analysis）及模糊聚类等策略，分析结果都一致表明类固醇代谢变化在ESCC进展中的核心作用。进一步整合代谢组学数据与公共数据库中食管鳞癌转录组数据，，发现类固醇生物合成与代谢相关基因在肿瘤组织与正常组织之间呈现显著失调。多组学联合分析进一步证实，类固醇代谢是ESCC发生发展过程中最为显著的异常通路。通过纵向代谢变化揭示关键线索，网络分析强化了其系统性特征，而多组学整合则从分子层面提供了有力支持。
为了进一步提高食管鳞癌的早诊率，研究人员构建了基于生物标志物的预测模型。通过采用弹性网络回归（elastic net regression）筛选出9种具有潜在诊断价值的代谢物。首先评估了单一代谢物的区分能力，发现其最高AUC约0.670，表明单一代谢物难以有效区分不同阶段的食管鳞癌。随后进行组合建模，构建出用于区分PreESCC 与eESCC的预测模型，最终模型在训练集和测试集上均表现出稳健的性能：训练集AUC为0.834，测试集AUC为0.800，具有较好的临床应用前景。
综上所述，该研究首次揭示了在食管鳞癌早期进展中与“类固醇代谢轴”相关的关键线索，并通过多角度、多组学分析反复验证了其重要性；同时，研究构建了用于早期食管鳞癌的血清代谢物预测模型。这一成果为深入理解食管鳞癌的早期进展机制提供了新视角，并为早期诊断和预防策略的开发奠定了理论基础。
上海交通大学医学院王慧教授、李辰研究员为该文共同通讯作者。上海交通大学医学院助理研究员沈夏与硕士毕业生张雅祺为共同第一作者。该研究获国家自然科学基金等项目的资助。
