近日，著名学术期刊Advanced Materials在线发表了上海交通大学公共卫生学院宋海云研究员团队题为Multiplex Methionine Modulating Hydrogel for Cancer Metabolic Therapy的研究成果。该研究设计和构建了一种甲硫氨酸多元调控水凝胶（Multiplex Methionine Modulating Hydrogel, 3M Gel），通过干预肿瘤细胞外甲硫氨酸摄取和细胞内甲硫氨酸代谢，诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，重塑肿瘤微环境，抑制肿瘤生长，并克服肿瘤对免疫检查点阻断疗法的耐药性，为肿瘤代谢治疗提供了新策略。

图1 甲硫氨酸多元调控水凝胶介导的肿瘤代谢治疗策略示意图。

图片来源：Adv. Mater.

与正常细胞相比，肿瘤细胞对甲硫氨酸的需求显著增加，并通过高表达L型氨基酸转运体（LAT）来增强外源性甲硫氨酸的摄取。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲硫氨酸代谢的关键产物，通过调控肿瘤细胞的表观遗传状态、支持多胺合成以及介导免疫逃逸，在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重要作用。然而，鉴于正常细胞也需要甲硫氨酸代谢介导的多种功能，系统性地剥夺甲硫氨酸以限制SAM可能会引起严重的副作用。为此，研究人员开发了一种应用于肿瘤局部的甲硫氨酸多元调控技术，利用肿瘤微环境响应性水凝胶同时装载了靶向肿瘤细胞的载药纳米粒子和游离药物，实现对肿瘤细胞内甲硫氨酸代谢和细胞外甲硫氨酸摄取的精准干预。此研究利用聚己内酯-腙键-聚乙二醇（PCL-Hyd-PEG）纳米载体的自组装特性在其疏水性内核中负载了小分子抑制剂PF9366和腺苷二醛（ADOX），进一步在表面修饰同源肿瘤细胞膜和低pH插入肽（pHLIP），使纳米粒子特异性地靶向肿瘤细胞（而非基质细胞/免疫细胞），用于级联性阻断肿瘤细胞内甲硫氨酸代谢过程中的两个关键环节。随后，将载药纳米粒子与LAT抑制剂JPH203共同封装于一种对活性氧（ROS）敏感的水凝胶中，形成3M Gel。在肿瘤微环境中，3M Gel可以响应高浓度的ROS水平逐渐分解，释放JPH203和纳米粒子。JPH203通过抑制LAT阻断肿瘤细胞对外源性甲硫氨酸的摄取；纳米粒子被肿瘤细胞内化后响应内含体的酸性环境解体并释放PF9366和ADOX，干扰细胞内甲硫氨酸代谢。这种协同作用降低了肿瘤细胞内的甲硫氨酸和SAM水平，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活T细胞抗肿瘤免疫反应（图1）。

在三阴性乳腺癌小鼠模型中，局部注射的3M Gel有效地限制了肿瘤细胞中的SAM生成和组蛋白甲基化水平，刺激ICD发生，促进抗原呈递细胞成熟，增强杀伤性T细胞浸润和活化，显著地抑制了肿瘤进展。通过重塑肿瘤免疫微环境，3M Gel进一步克服了三阴性乳腺癌对免疫检查点阻断药物PD-1抗体的耐药性，因而将其与PD-1抗体联用后取得了更好的治疗效果。此外，在肝细胞癌和结直肠癌小鼠模型中，3M Gel均展示了类似的抗肿瘤功效，表明它对各种实体瘤治疗具有广泛的适用性。这项研究提出了一种创新性的甲硫氨酸多元调控策略，为肿瘤精准代谢疗法提供了新的思路。

上海交通大学公共卫生学院宋海云研究员和博士后郭道霞为该论文的通讯作者，上海交通大学博士研究生马思语、朱玟为该论文的并列第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市卫生健康委员会和中国博士后科学基金等项目的支持。