小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性最强、致死率最高的肺癌亚型，约占肺癌病例的14%，全球每年约25万人患病，死亡高达20万。80-85%的患者在就诊时既已出现广泛转移，因此，以铂类药物为主的化疗是SCLC治疗的主要手段。SCLC患者早期往往对于化疗比较敏感，但绝大部分患者最终都会复发，中位生存时间仅7～10个月，5年生存率仅6.2%。

肿瘤干样细胞（CSLCs）是导致SCLC化疗耐药和肿瘤复发的根本原因。干细胞通过对称分裂和不对称分裂的方式实现动态平衡。干细胞不对称分裂产生一个干细胞和一个分化细胞，以此维持干性；对称分裂可产生两个干细胞，以应对发育或损伤修复过程中细胞大量增殖的需求。研究发现在放疗和化疗等应激状态下，CSLCs会从不对称分裂转换成对称分裂模式，致使治疗后CSLCs扩增并导致肿瘤耐药和复发。但其调控机制仍不清楚。

5月12日，上海交通大学医学院组织胚胎与遗传发育学系黄雷课题组联合中南大学附属湘雅医院胡成平团队在国际知名期刊Advanced Science上发表了题为PP2A Promotes the Symmetric Division of MUC1-Dominant Cancer Stem-Like Cells in Small Cell Lung Cancer的研究论文。在该研究中，研究人员系统深入地解析了MUC1-PP2A通过切换对称分裂而唤醒CSLCs扩增的新机制，为MUC1阳性SCLC的治疗提供了新的思路和策略。

在该研究中，研究人员发现重要肿瘤标志物黏蛋白1（MUC1）在SCLC中高表达，并与患者预后不良相关。进一步分析发现MUC1在细胞周期的G2/M期的高表达并促进了SCLC中CSLC的对称分裂和扩增。通过KEGG分析、免疫共沉淀质谱分析以及GO分析筛选，发现参与细胞中期调控的蛋白磷酸酶2A（PP2A）。在机制研究中，研究人员发现，MUC1与PP2A相互作用并增强了PP2A的活性，进一步利用磷酸化芯片发现PP2A通过抑制PKCζ的活性，最终降低了NUMB的磷酸化。NUMB磷酸化的减少促进了CSLC的对称分裂，从而使CSLC数量增加。当用依托泊甙治疗细胞时，发现MUC1-PP2A-PKCζ-NUMB信号通路被激活，同时出现CSLCs扩增和耐药。而利用抑制剂或基因敲除等策略抑制MUC1/PP2A信号，则可有效抑制CSLCs扩增，增强SCLC细胞和移植瘤对依托泊甙的敏感性。此外，研究人员还利用临床肿瘤组织验证了MUC1-PP2A-PKCζ-NUMB信号通路的调控规律。

总之，该研究揭示了MUC1通过增强PP2A活性，降低PKCζ磷酸化水平，继而下调NUMB磷酸化，从而唤醒CSLCs转向对称分裂模式，最终导致CSLCs扩增的新机制；为MUC1阳性的SCLC治疗提供了新的思路和策略。

该项研究是黄雷课题组在肿瘤干细胞调控及靶向治疗方面又一重要发现，该课题组之前的研究发表于Oncogenesis (2019)，Signal Transduction and Targeted Therapy（2021），Oncogene（2022）及Cell Death & Disease（2022）。

上海交通大学医学院李昇泽博士，复旦大学附属儿科医院董欣然博士，上海交通大学医学院高珂星硕士，上海交通大学医学院附属胸科医院王奕洋博士和中南大学附属湘雅医院李敏教授为该论文的共同第一作者，上海交通大学医学院黄雷教授以及中南大学附属湘雅医院胡成平教授为该论文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金面上项目和上海市市科委等多项资金的资助，并得到交大医学院陈国强教授、金颖教授、黄莺教授、王琼教授及天津医科大学刘喆教授的大力支持和帮助。