李华兵等团队在Science Advance上发表新成果-揭示m6A维持肠上皮细胞稳态的功能和机制
2022-04-01 浏览( 来源:免疫学研究所 
 撰稿:李华兵 丁陈波
 摄影:

3月26日,上海交通大学医学院-上海市免疫学研究所李华兵研究员团队在Science Advances杂志在线发表了题为m6A mRNA modification maintains colonic epithelial cell homeostasis via NF-κB-mediated anti-apoptotic pathway的研究论文,该研究表明m6A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、凋亡和自发性结肠炎中起到以往未被发现的重要作用-可以促进结肠上皮发育、维持肠道上皮稳态并抑制结肠炎的发生。

在本研究中,研究团队发现肠上皮m6A敲除小鼠(Mettl14fl/flVillinCre)在幼年时期,其体重、结肠长度均明显下调,并带有严重的腹泻症状。在成年小鼠中进一步研究发现结肠组织稳态和结构破坏,杯状细胞大量丢失,免疫细胞浸润,进而发生了严重的结肠炎。通过单细胞测序、细胞免疫荧光染色、肠道类器官培养等实验分析小周龄小鼠发现,m6A敲除抑制了结肠体外类器官形成率和生长速度,结肠干细胞、杯状细胞等细胞数量和特异性标志物表达均显著下调,提示m6A可能通过调控肠道干细胞的功能来影响结肠上皮的发育和稳态。此外,小周龄小鼠结肠组织行Ki67、TUNEL、Cleaved caspase-3染色和上皮细胞全基因组测序等实验进一步发现,Mettl14敲除靶向上调了Nfkbia的表达,进而抑制NF-κB介导的抗凋亡途径,促进了肠上皮细胞和干细胞的凋亡。随后,研究团队构建了肠道上皮干细胞Mettl14条件性敲除小鼠(Mettl14fl/flLgr5CreERT),运用葡聚糖硫酸钠盐(Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS)和细胞凋亡免疫荧光染色,进一步证实了Mettl14缺失促进肠道炎症发生和Lgr5+干细胞的凋亡。综上所述,该研究揭示了m6A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、稳态维持及炎症发生中发挥了重要的调控作用。

图. m6A/METTL14通过靶向调控Nfkbia/NF-κB信号通路,在结肠干细胞的自我更新和炎症中发挥重要调控作用

据悉,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所博士后章婷(已出站)和丁陈波,以及技术员陈慧芳为本论文的共同第一作者,上海市免疫学研究所李华兵研究员、耶鲁大学医学院Richard Flavell院士、暨南大学附属珠海市人民医院占美晓主任及上海市免疫学研究所博士后丁陈波为该文的共同通讯作者。

李华兵课题组深入系统地研究RNA修饰如何调控免疫细胞的功能以及在肠道炎症和肿瘤发生发展中的作用,相关研究成果以最后通讯或共同通讯作者发表在国际权威杂志Cell ResearchScience Advances3篇)Nature CommunicationsMolecular CancerImmunityPNAS等一系列杂志上。课题组详细情况参考实验室网页:https://hua-binglilab.com/课题组需更多优秀的人才(包括博士后和技术员)加入团队共同推进相关课题的进展,将为课题组各位成员提供上海地区最优待遇、最佳平台和发展前景。

 

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