Blood|基础医学院刘俊岭和樊雪梅团队揭示血小板产生新的调控机制和治疗靶点
2022-02-22 浏览( 来源:基础医学院 
 撰稿:樊雪梅
 摄影:

2月19日,上海交通大学医学院刘俊岭教授团队樊雪梅副研究员等在Blood上发表了题为Inhibition of LDHA to Induce EEF2 Release Enhances Thrombocytopoiesis的文章。该项研究首次揭示了乳酸脱氢酶A(LDHA)在巨核细胞分化和血小板生成中的重要作用,并提示靶向LDHA与真核翻译延伸因子2(eEF2)的相互作用可以用于治疗血小板减少症。

血小板是一种哺乳动物特有的血细胞,主要发挥止血功能,并且在伤口愈合、血管稳态维持、血栓形成、肿瘤转移、器官移植排斥和机体防御等生理病理过程中发挥重要作用。血小板是由造血干细胞定向分化为巨核细胞祖细胞并通过增殖,成熟和终末分化等过程形成。一个健康人每天约可产生1200亿个血小板,巨核细胞持续分化是维持体内血小板水平的主要机制。巨核细胞发育和血小板生成异常会导致血小板减少症或血小板增多症的发生,造成出血或血栓疾病的发生,严重危害人类健康。

血小板糖代谢以无氧酵解产生乳酸为主,乳酸脱氢酶(LDH)恰恰是糖酵解过程中的关键酶。研究人员构建了巨核细胞/血小板特异性LdhA敲除小鼠,发现LdhA敲除小鼠的血小板数量增加,巨核细胞成熟和前血小板生成显著加快。有趣的是,LDHA敲除虽然使糖酵解产物乳酸的产生大大降低,但其在巨核细胞成熟和血小板生成中的作用并不依赖于乳酸。进一步的机制研究表明,LDHA与细胞质中的真核翻译延伸因子2 (eEF2)相互作用,抑制eEF2参与核糖体的翻译,并且其相互作用依赖于LDHA辅酶-NADH。NADH竞争性LDHA抑制剂可将eEF2从“LDHA池”中释放出来,更多eEF2定位到核糖体,上调翻译,促进巨核细胞成熟和血小板的产生。研究人员最后利用动物模型对应用LDHA抑制剂stiripentol治疗血小板减少症的有效性进行了探索,发现不仅单独使用stiripentol可促进体内外血小板的产生,stiripentol与临床ITP治疗药物romiplostim联合使用也大大增强了romiplostim促血小板产生的能力。本研究揭示了LDHA的新功能和作用机制,并可能作为血小板减少症治疗的潜在靶点。

刘俊岭教授团队博士研究生陈琪迪为本文的第一作者,樊雪梅副研究员、刘俊岭教授、齐鲁医院侯宇教授为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划,国家杰出青年科学基金,国家自然科学基金重点项目、面上项目,重大研究计划集成项目等多项资金的大力资助。

 

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