基础医学院程金科实验室发现SENP1-Sirt3轴调控记忆性T细胞的形成和活性
2021-07-19 浏览( 来源: 
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  线粒体的动态变化与代谢重编程对于CD8+ T细胞的命运决定具有关键的调控作用。记忆T细胞的线粒体融合增加,代谢模式以脂肪酸氧化-氧化磷酸化为主,以满足记忆T细胞长期存活与快速激活的能量需求。靶向线粒体,增强CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的存活与抗肿瘤效应,在抗肿瘤免疫治疗中具有重要应用价值。然而,调控CD8+ T细胞线粒体代谢重编程和免疫功能的信号机制尚不明确。

  上海交通大学医学院程金科课题组近期在Nature Communications杂志上发表了题为Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development的研究论文,报道了在CD8+ T细胞由效应性T细胞向记忆性T细胞转化过程中,免疫微环境中低糖通过活化AMPK, 激活SENP1-Sirt3轴,促进记忆性T细胞形成和存活的机制。该课题组在前期工作中,发现了SENP1通过去除线粒体中的去乙酰化酶Sirt3的SUMO化修饰,调控线粒体应激代谢活性(Tianshi Wang et al., Molecular Cell, 2019)。本研究是在前期研究的基础上,进一步探讨了SENP1-Sirt3轴在T细胞代谢调控中的作用。研究发现在CD8+效应T细胞分化为记忆T细胞过程中,其线粒体中的乙酰化水平显著下降, SENP1-Sirt3轴是这一改变的关键调控信号通路。同时发现在T细胞克隆增殖活化中所形成的低糖微环境,激活AMPK-SENP1-Sirt3轴,增加了线粒体融合和氧化磷酸化代谢,增强了记忆性T细胞的形成和活性,促进了抗肿瘤免疫活性。

  在分子机制方面,发现SENP1-Sirt3轴调控OPA1的剪切促进线粒体内膜融合的新机制。OPA1蛋白是调控线粒体融合与线粒体嵴重塑的关键蛋白,其功能受线粒体内膜蛋白YME1L1蛋白的剪切调控。本研究首次证实Sirt3通过去YME1L1的乙酰化修饰,抑制OPA1的剪切过程,从而促进T细胞中线粒体的融合与嵴重构,增强线粒体氧化磷酸化代谢。

  该研究揭示了免疫微环境通过调控T细胞线粒体代谢,影响记忆T细胞形成与抗肿瘤能力的分子机制。为靶向线粒体,增强T细胞效应,提高抗肿瘤免疫治疗效果,提供了新的思路与策略。

  上海交通大学基础医学院贺兼理博士,附属新华医院上官勋博士为本文的共同第一作者,上海交通大学基础医学院程金科教授,王田实副研究员和附属仁济医院泌尿外科王琦研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了厦门大学林圣彩教授和中科院生物物理所王盛典教授等的指导,并得到了国家基金委、科技部、上海市教委等课题的资助。

 

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