动物包括小鼠和人类均具有非常强大的嗅觉能力，能识别并辨别外界环境中数以万亿计的不同气味分子，也能整合多种气味信息形成复合的嗅觉感知（比如花的香气）。这种强大的能力同时依赖于嗅觉神经元亚群的多样性，以及其中嗅觉受体表达的精确性。而嗅觉神经元亚群可以由其中表达的嗅觉受体家族所决定，迄今发现的嗅觉受体家族主要由两大类G蛋白偶联受体（GPCR）组成：经典的气味受体家族（Odorant receptors，OR受体）和非经典的痕量胺相关受体（Trace amine-associated receptors，TAAR受体）。然而，表达不同嗅觉受体家族的嗅觉神经元亚群命运决定的分子机制还不清楚，这些神经元亚群中嗅觉受体基因表达的调控机制也还有待深入研究。

近日，上海交通大学医学院李乾研究员团队在Nature Communications上在线发表了题为“Coordination of two enhancers drives expression of olfactory trace amine-associated receptors”的研究论文，以TAAR嗅觉子系统为研究模型，对TAAR嗅觉神经元亚群的发育及其中TAAR受体基因表达的调控机制进行解析，发现了两个新的增强子，能非常特异地调控整个TAAR受体基因家族的表达。

相比于小鼠嗅觉系统中1000多种经典的OR受体，TAAR受体只有15种，且TAAR受体在人类中也有一定保守性，因此TAAR嗅觉子系统为研究嗅觉神经元亚群的发育机制提供了一个很好的模式系统。

所有的TAAR受体基因在10号染色体上形成一个约200 kb的TAAR基因簇，它们以染色体中的位置顺序命名（从Taar1至Taar9）。研究人员通过构建基因敲入小鼠，获得富集的TAAR神经元进行ATAC-seq分析，发现了TAAR基因簇中两个新的增强子，分别命名为1号TAAR增强子（TAAR enhancer 1）和2号TAAR增强子（TAAR enhancer 2），这两个增强子在胎盘哺乳动物（包括人类）中都是非常保守的。进一步的功能实验显示，敲除任意一个增强子均会导致部分特异TAAR嗅觉神经元的消失，而同时敲除两个增强子则会导致所有TAAR嗅觉神经元的丧失，而对OR嗅觉神经元没有任何影响，提示这两个增强子协同作用，从而特异调控了整个TAAR受体基因表达及整个TAAR嗅觉神经元亚群的发育（图1）。此外，研究人员通过构建两个TAAR增强子的转基因小鼠，证实了这两个增强子的充分性和特异性。该研究工作为理解嗅觉神经元亚群的发育和其中嗅觉受体基因家族表达调控提供了新的思路。

上海交通大学基础医学院助理研究员费爱梅和博士生吴婉清、哈佛大学谭隆志博士（现美国斯坦福大学博士后）、中科院脑智卓越中心博士生唐骋为本文共同第一作者。上海交通大学医学院李乾研究员为本文通讯作者。中科院脑智卓越中心杨辉研究员、美国哈佛医学院Stephen D. Liberles教授、美国布朗大学Gilad Barnea教授、美国哈佛大学谢晓亮教授（现入职北京大学生物医学前沿创新中心）和Florian Engert教授给予了重要支持和帮助。该研究得到国家自然科学基金、上海市科委和上海市教委项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23823-4

Working model

两个新发现的增强子（蓝色和红色标记）调控了整个TAAR嗅觉受体基因家族（浅绿色标记，其中Taar1不在嗅觉神经元中表达而用灰色标记）的表达