附属瑞金医院临床基础携手提出糖皮质激素治疗重型、危重型COVID-19的理论依据
2020-07-04 浏览( 来源:瑞金医院 
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7月1日,附属瑞金医院急诊科杨之涛副主任医师、消化外科研究所于颖彦教授和朱正纲教授在《InternationalJournalofBiologicalSciences》在线发表了题为 “Glucocorticoids improve severe or critical COVID-19 through activating ACE2and reducing IL-6levels”(糖皮质激素通过激活ACE2并抑制白介素6水平改善重型及危重型COVID-19)的研究成果。

众所周知,造成此次全球范围大爆发的COVID-19是由SARS-CoV-2通过与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)相结合而感染人体细胞的。而ACE2在生理情况下是维持呼吸系统、心血管系统以及重要器官功能平衡的保护酶。大量SARS-CoV-2入侵机体时,使ACE2在短时间内被耗竭,丧失了对机体呼吸系统、心血管系统等重要器官的保护作用,患者可以快速出现恶化与多器官功能衰竭。基于以上原理,对患者给予ACE2激活可能成为治疗的选择之一。为此,瑞金医院的科研人员在COVID-19爆发后迅速启动了ACE2激活剂的药物筛选与验证实验,他们利用药物重定位策略,首先利用公共数据库内高表达ACE2和低表达ACE2细胞株的显著差异基因谱作为输入数据集,通过计算机模拟筛选,找到一组(20种)能够导致ACE2高与ACE2低两组细胞之间的差异基因表达谱的潜在ACE2激动剂,其中糖皮质激素类药物位列其中。科研人员将这一发现在第一时间与武汉援鄂医疗团队的一线救治医师进行讨论。当时,国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》已经出台,对于糖皮质激素类药物治疗重型、危重型患者的推荐等级尚不高,临床应用尚有争议。而瑞金医院大后方基础研究团队的这一重要发现无疑使得在重症患者救治中可应用糖皮质激素提供了重要的理论支撑。

在疫情最严重时期交通、采购极为不便的条件下,研究团队克服重重困难,尽最大可能购买到9种化合物进行了体外细胞学药效验证研究。他们用低剂量的化合物分别处理人上消化道上皮细胞系(GES-1)和人单核细胞系(THP-1),然后检测了药物对ACE2的活化作用以及对细胞因子白介素6(IL-6)的抑制作用发现,在临床常用的糖皮质激素中,能显著激活ACE2表达并且抑制巨噬细胞分泌IL-6的药物以氢化可的松最强,其次是泼尼松龙、地塞米松和甲基泼尼松龙。低剂量的糖皮质激素对巨噬细胞产生IL-6均有不同程度的抑制作用,但以地塞米松作用最强,其次是氢化可的松、甲基泼尼松龙、曲安西龙和泼尼松龙。该项研究在国际上首次揭示了低剂量糖皮质激素能够救治重症COVID-19患者是通过激活ACE2、抑制IL-6这一重要分子机制。

截止到6月30日,全球COVID-19发病人数已经超过1100多万,病死率约5%。但迄今针对COVID-19病原体尚无特效药物,对重症患者的治疗手段主要还是依赖对重要脏器的保护及支持治疗。各国科研人员都在加紧治疗药物的研究。就在6月16日,以牛津大学为首的英国医疗救治团队发布了一项尚未刊出的大规模临床试验结果,提出糖皮质激素地塞米松6mg/d是重症COVID-19的救命药物,这一结果迅速被世界卫生组织作为重要进展给予公布。英国救治团队发布的临床试验结果支持了我院援鄂医疗队的成功救治成果,但他们尚没有公布其确切的分子机制,而本项研究成果的发表无疑对今后重症患者的救治提供了重要用药参考依据。

瑞金医院援鄂医疗队员们在实际救治COVID-19重症患者时是参照国家卫健委发布的指南(试行第七版),采用了小剂量甲基泼尼松龙。9例病情持续恶化的重症患者,都接受了8天以内小剂量糖皮质激素治疗,其中有7人在治疗后复查临床数项检验指标(包括IL-6)及胸部CT均有明显改善。临床实践中已经显示小剂量糖皮质激素在新冠肺炎救治中的有效性和安全性。同时,瑞金医院的基础研究团队通过对临床常用的几种糖皮质激素的体外细胞学药效研究显示,从对上皮细胞ACE2的激活作用与对巨噬细胞IL-6的抑制作用两方面综合考量,以小剂量氢化可的松疗效最优,但泼尼松龙、地塞米松及甲基泼尼松龙均有一定疗效。暨氢化可的松对激活ACE2和抑制IL-6的作用强于其他糖皮质激素。基于实验研究以及糖皮质激素类药物的等效剂量换算原则认为,氢化可的松(100-200mg/d)或地塞米松(3-6mg/d)能够通过激活ACE2并抑制“细胞因子风暴”而有效地治疗重症COVID-19。

该研究论著是由上海交通大学医学院瑞金医院第四批援鄂医疗队员、急诊科杨之涛医师、瑞金医院消化外科研究所的于颖彦教授和朱正纲教授为共同通讯作者,普外科博士研究生向臻和援鄂医疗队员重症医学科刘嘉琳医师及医院感染管理科的石大可医师为共同第一作者。本研究是瑞金医院援鄂医疗队救治一线医师与后方基础医疗团队紧密合作共同努力的成果。


 

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