日前，上海交大医学院徐颖洁团队和复旦大学林金钟团队，联合上海蓝鹊生物医药公司（蓝鹊生物），使用mRNA实现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒样颗粒的表达，在新冠病毒mRNA疫苗研究方面取得了突破。2月25日，相关论文在中国科学院科技论文预发布平台ChinaXiv上线。

科研团队在总结前人SARS病毒疫苗研发的经验基础上，根据SARS-CoV-2冠状病毒的特性为mRNA疫苗设计了两种抗原，一种是病毒棘突蛋白上的受体结合结构域（S-RBD），一种是使用病毒样颗粒直接作为抗原递呈形式。经过大量的序列优化和修饰核苷酸的筛选，已初步获得了能高效表达SARS-CoV-2 四个结构基因的修饰mRNA 分子。通过尝试不同mRNA组合，团队成功获得了病毒样颗粒的表达。

病毒样颗粒由于形态和组成与真实病毒接近，且不含参与病毒复制的遗传物质，被认为是比减活病毒疫苗更安全有效的抗原形成。但是由于冠状病毒结构复杂，此前并无用mRNA 合成出冠状病毒病毒样颗粒的报道。在这项研究中，电镜照片清楚地显示了病毒外壳中由棘突蛋白（S）构成的“皇冠”，这也正是病毒进行细胞侵袭的关键部分，同时也是结合中和抗体真正有效的抗原表位。

据科研人员介绍，进入本世纪以来，已经发生了三次冠状病毒大规模感染人类事件，最新的新冠肺炎病毒已造成世界范围内的公共卫生紧急状况。冠状病毒的频繁现身使得其疫苗的开发迫在眉睫，具有重要的战略意义。但常规疫苗研发周期长，很难应对传染性疾病的突然爆发。因此，近年来，基于体外转录的mRNA疫苗正显示出巨大的潜力。mRNA疫苗的原理是将体外制备的mRNA，包裹成药物递送到体内组织被细胞内吞，外源mRNA到达细胞后被核糖体识别并根据其编码的病毒抗原信息合成相应的蛋白质。这些病毒抗原激活免疫系统后，产生能够阻断病毒进入细胞的中和抗体。相比传统疫苗，mRNA疫苗具有适用性更广的特点，序列可以灵活设计，以应对不同的病原体，生产周期短，生产工序更简单，成本更低，因此mRNA疫苗可以填补常规疫苗在传染性疾病爆发期的空白。

当然生产周期短不意味着mRNA疫苗的研发能够一蹴而就，它依然涉及到抗原的选择、序列的优化、修饰核苷酸的筛选、递送体系的优化、免疫效果评价、安全性测试等。考虑到疫苗本身对安全性和有效性的要求极高，必须在最初抗原选择上十分谨慎，才有可能降低下游实验中的试错成本。因此在此次研究中，科研团队特别关注有效抗原的筛选和表达，以确保后续检测中，疫苗的有效性和安全性。

目前，科研团队正在评估基于新冠病毒单个棘突蛋白和病毒样颗粒的两种mRNA，疫苗小样已经用于小鼠免疫。由于涉及到动物实验、生产规模等诸多因素，进入临床还需要时间，科研人员也将为此继续努力。

论文链接：http://chinaxiv.org/abs/202002.00070