附属九院眼科范先群团队和中科院基因所杨运桂团队揭示脉络膜黑色素瘤发生发展新机制
2019-12-09 浏览( 来源:第九人民医院 
 撰稿:许玮
 摄影:

附属九院眼科范先群教授课题组与北京中科院基因所杨运桂教授课题组合作,解析RNAm6A甲基化在脉络黑色素瘤中的关键作用,发现m6A甲基化通过促进抑癌基因HINT2的翻译,抑制脉络膜黑色素瘤发生发展,揭示了脉络膜黑色素瘤表观遗传发病新机制。日前,论文发表于国际知名学术期刊《分子癌症》(Molecular Cancer,影响因子10.679),题为“m6A modification suppresses ocular melanoma through modulating HINT2 mRNA translation”。

脉络膜黑色素瘤(Uveal Melanoma,UM)是成人最常见的眼内原发恶性肿瘤,恶性程度高,致死率、致残率、致盲率高。约有50%的UM患者最终会发生转移,肝脏是最常见的转移部位,转移后平均生存时间仅6个月。UM发病是多基因病,由多种致病因素共同参与,如GNAQ/GNA11突变、MAPK信号通路激活、miR-181异常表达等。RNA的m6A修饰作为最重要的mRNA修饰之一,在肿瘤、神经退行性疾病、精子发育等过程中起到重要调节作用。然而,m6A在脉络膜黑色素瘤发生发展中的作用尚不清楚。

范先群研究团队首次利用临床黑色素瘤组织样本库,发现相比正常对照组织,眼部黑色素瘤中m6A修饰水平明显下降。细胞研究发现,通过纠正异常m6A修饰(Writer)和抹除(Eraser)蛋白表达,显著抑制脉络膜黑色素瘤细胞系的增殖与迁移。进而在小鼠移植瘤模型中也观察到一致的效果。更重要的是,这些关键修饰酶在临床肿瘤样本中存在差异表达,且与患者预后密切相关。通过联合中科院基因所杨运桂教授课题组测序平台,利用高通量RNA甲基化测序(meRIP-seq)与单碱基分辨率紫外交联沉淀测序(miCLIP-seq)平台,首次明确了眼部黑色素瘤中m6A修饰位点及分布特征,并对m6A在眼部黑色素瘤中的功能进行了分析预测。研究发现,m6A修饰通过增强mRNA与YTHDF1识别蛋白亲和力,促进了抑癌基因HINT2的翻译。而在肿瘤中,由于m6A相关甲基转移酶与去甲基化酶的表达异常,m6A水平明显下降,这一过程被严重抑制,成为促进脉络膜黑色素瘤发生发展的重要原因之一。相关研究成果同时适用于眼部结膜黑色素瘤(Conjunctival Melanoma,CM),为其他肿瘤研究提供一定的参考价值。该研究首次揭示了m6A修饰在脉络膜黑色素瘤发生发展中的重要作用,揭示了异常m6A导致肿瘤发病的新机制,为临床靶向治疗带来新希望。

范先群教授团队长期致力于眼恶性肿瘤的临床与基础研究。近年来先后有多篇高水平论文发表。临床治疗方面,九院眼科也通过综合运用巩膜敷贴治疗、玻璃体切除等方法治疗脉络膜黑色素瘤,力图实现保生命、保眼球、保视力。

论文链接:https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1088-x




 

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