李福彬课题组发现过量CD11c阳性B细胞对狼疮体液免疫缺陷具有重要贡献
2019-09-04 浏览( 来源:免疫学研究所 
 撰稿:张文倩
 摄影:

8月26日,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李福彬课题组在美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, PNAS)在线发表题为“Excessive CD11c+Tbet+B cells promote aberrant TFH differentiation and affinity-based germinal center selection in lupus”的研究论文,揭示了CD11c+Tbet+年龄相关B细胞(age-associated B cells, ABC)的过量募集不仅会导致自身反应性抗体的产生,并且会打乱在生发中心中进行的抗体亲和力选择过程。

体液免疫系统可以从巨大的B细胞库中高效的选择出对外源抗原具有高亲和力同时不识别自身抗原的B细胞生产抗体,使机体在清除病原体的同时避免误伤自身。抗体亲和力选择的失败能够导致自身反应性抗体产生过量和高亲和力抗原特异抗体产生不足。多个狼疮小鼠模型同时存在这两种情况;狼疮病人除了体内会产生大量的自身反应性抗体,也往往出现对疫苗接种的免疫反应不足并易发感染的情况。这提示,在狼疮模型或者狼疮病人体内,针对自身的反应性抗体的清除性选择以及针对病原体的抗体亲和力选择都受到了抑制。辅助性T细胞(TFH)在生发中心(GC)的形成以及生发中心B细胞(GCB)的选择中发挥着重要作用。同时,B细胞对TFH的形成也起了不可或缺的作用。但是与TFH具体相互作用的B细胞亚群并不清楚。

李福彬课题组的研究发现,狼疮小鼠模型普遍存生发中心抗体亲和力选择被抑制的情况,包括B细胞特异Ship缺陷狼疮小鼠模型。有趣的是,CD11c+Tbet+ABC的过量募集是上述缺陷的诱因:CD11c+Tbet+ABC具有很强的抗原提呈功能,其过量募集可以导致T细胞过度活化、TFH大量生成以及自身反应性抗体的产生,同时抑制生发中心抗体亲和力选择。通过在狼疮小鼠模型中特异敲除B细胞Myd88基因能够抑制CD11c+Tbet+ABC的分化,并使T细胞活化、TFH数量、GC抗体亲和力选择以及自身反应性抗体均回到正常水平。此外,在CD11c-DTR小鼠中直接清除CD11c+ABC的实验结果提示,CD11c+ABC是直接导致T细胞过度活化以及TFH过度产生的因素。最后,狼疮病人外周血的检测结果显示,病人体内CD11c+ABC的水平与TFH的水平也存在显著的相关性。这些研究提示CD11c+Tbet+ABC可能是狼疮动物模型和病人中同时存在的两种体液免疫异常现象(自身反应性抗体过量与高亲和力抗原特异抗体不足)之间的细胞联系,为开发狼疮治疗手段提供了一个潜在靶标。

上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李福彬研究员为本文通讯作者,博士后张文倩和副研究员张慧慧为共同第一作者。该研究得到了第二军医大学附属长海医院风湿免疫科徐沪济教授、上海交通大学附属仁济医院上海市风湿病学研究所沈南教授、上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所黄传新研究员和陈磊研究员、上海巴斯德所肖辉研究员的大力支持,由国家科技重大专项、国家自然科学基金委、973计划、上海市教委曙光计划、上海市东方学者计划和上海市高水平地方高校创新研究团队计划的资助。



 

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