近日，上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏、刘辰莹联合美国希望之城国家医疗中心Ajay Goel课题组在Advanced Science（IF：15.1，中科院一区）期刊在线发表题为ELK4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Activating the Neoangiogenic Factor LRG1 in a Noncanonical SP1/3-Dependent Manner的研究论文，该研究发现转录因子ELK4与转录因子SP1/SP3互作，以SRF非依赖性方式调控病理性血管新生因子LRG1基因转录，促进结直肠癌发生进展，为结直肠癌的靶向治疗提供了新的作用靶点。

　　在结直肠癌中，约45%的患者存在KRAS、NRAF或BRAF突变，导致了MAPK/ERK信号通路的高度活化。MAPK/ERK抑制剂已被证明在结直肠癌治疗中具有一定的疗效，但其治疗耐药性的进展限制了进一步临床应用。转录因子ELK4是MAPK/ERK通路下游重要的效应分子，既往经典观点认为其主要与转录因子SRF（Serum Response Factor）形成复合物来发挥功能。课题组前期研究揭示了BET抑制剂JQ1显著抑制LAMB3（laminin subunit beta 3，层黏连蛋白β3亚基)基因转录，进而抑制肠癌转移4。转录因子ELK4通过非经典的BRD4结合基序NGGK位点的乙酰化，招募BRD2直接激活LAMB3基因转录，提示ELK4可能是一个肠癌促癌基因，但ELK4在结直肠癌发生、进展中的生物学功能和转录调控机制尚不清楚，其能否作为潜在治疗靶点也有待进一步探索。

　　该研究首先通过构建Elk4-KO小鼠，在AOM/DSS诱导小鼠结直肠癌模型等各类体内外实验中，证实ELK4促进结直肠癌发生进展的生物学功能，揭示了ELK4在肠癌肿瘤血管新生中发挥重要作用。通过IP-MS/MS、RNA-seq和ChIP-seq等多组学方法，鉴定出转录因子SP1/SP3是ELK4在结直肠癌中的新协同互作转录因子，而非经典的SRF；确定病理性血管新生因子LRG1是ELK4-SP1/3转录复合物的下游直接靶基因，介导了ELK4在结直肠癌发生进展中的促肿瘤血管新生功能。

　　研究人员还发现在血清刺激下，激酶ERK可通过磷酸化ELK4促进其与SP1/3的结合，增强ELK4-SP1/3转录复合体的促癌转录活性。进而提出假设：同时抑制ELK4-SP1的结合以及SP1与DNA的结合，可以最大程度抑制ELK4-SP1蛋白复合体的促癌转录活性。通过体内外实验证实，MAPK/ERK通路抑制剂Selumetinib、Ulixertinib或U0126与SP1抑制剂Mithramycin A联用可以协同抑制CRC的生长。并且，研究人员基于ELK4-SP1/3转录调控的下游靶基因集（ESGS，ELK4-SP1/3 complex-regulated gene set），开发了肠癌预后预测模型，对结直肠癌患者预后判断具有较好的准确性。

　　上海交通大学医学院附属新华医院结直肠外科博士研究生朱哲慧、郭月桂、副主任医师刘云和博士研究生丁睿为该论文的共同第一作者，杜鹏主任、刘辰莹研究员和美国希望之城国家医疗中心Ajay Goel教授为该论文的共同通讯作者。研究得到了科技部、基金委、上海市教委东方学者、上海市科委浦江人才计划等多个基金资助。