近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授团队完成并发布采用间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默病的国际首个临床试验（Clinical Trial NCT04388982），该研究成果发表于General Psychiatry，论文标题为“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因，目前尚无有效的治愈手段，使之成为威胁老年人生活质量的重大健康杀手。外泌体是细胞在静息或应激状态下释放的细胞外囊泡，富含脂质、蛋白质和核酸。它们可以通过体液递送到远处区域，并通过3种途径被靶细胞吸收：膜融合、内吞和配体-受体介导的机制。近年来，外泌体被发现在AD的发生发展中具有重要作用，为AD诊断或治疗提供了新的可能。特别是间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）来源的外泌体，与MSCs相比具有免疫原性低、易获得性（可从市售细胞系批量合成）的优势，且在收集或分化时无需侵入性操作、以及储存简便，使之应用于临床成为可能。合作团队前期研究表明在小鼠模型中，来自健康志愿者的人脂肪衍生的间充质干细胞外泌体（ahaMSC-Exos）鼻内给药可改善AD病理状态及空间记忆。

　　为了探索ahaMSC-Exos的临床应用及治疗的可能性，王刚教授团队开展了国际首个外泌体喷鼻治疗AD临床试验（Clinical Trial NCT04388982），验证其在AD患者中通过鼻内给药的安全性和有效性。该研究为开放标签临床试验，分为三个剂量组：低剂量组（2×10^8），中剂量组（4×10^8），高剂量组（8×10^8），采用“3+3”试验设计，筛选合格的受试者依次分配至不同剂量组，干预期为期12周，每周2次鼻内给药，治疗结束的随访包含第12、16、24、36和48周。研究发现所有受试者，未报告不良事件，安全性评估指标（包含生化检验等）无明显异常。与基线相比，中等剂量组受试者ADAS-cog评分在第12周下降了2.33（1.19），MoCA-B评分增加了2.38（0.58），表明认知功能有所改善。此外，中等剂量组受试者ADAS-cog评分至第36周持续下降3.98分。特异示踪剂标记的PET-MRI显示三个剂量组间淀粉样蛋白或tau沉积改变无显著差异，但中剂量组海马萎缩程度较轻。该临床试验证明了ahaMSC-Exos的安全性，所有受试者可耐受一周两次的鼻内给药，同时为进一步临床试验提供了剂量选择和参考依据。

　　据悉，这项试验是国际首次尝试将MSCs分泌的外泌体应用于临床治疗AD,为AD的治疗带来了希望。结果表明，ahaMSCs-Exos经鼻内给药治疗AD是安全的，至少可选择4×10^8剂量进行更大规模的多中心临床试验。

　　该研究论文通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科王刚教授，共同通讯作者为上海交通大学医学院药理与化学生物学系高晓玲研究员和瑞金医院任汝静副主任医师。瑞金医院谢心怡医师、医学院药理与化学生物学系宋清香博士、西比曼生物科技有限公司戴成祥博士、瑞金医院崔诗爽主治医师为共同第一作者。瑞金医院陈生弟教授、上海中医药大学陈红专教授对本研究给予了重要指导。