附属儿童医学中心张浩课题组发表最新成果:胰岛素增敏剂可治疗紫绀先心病引发的心力衰竭
2021-03-10 浏览( 来源:上海儿童医学中心 
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2021年3月5 日,国际期刊《Circulation》在线发表了附属儿童医学中心张浩课题组题为“Suppression of Myocardial HIF-1α Compromises Metabolic Adaptation and Impairs Cardiac Function in Patients with Cyanotic Congenital Heart Disease During Puberty”的研究成果。(https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051937)。

先天性心脏病是我国首位出生缺陷疾病。部分患儿由于存在严重的心脏解剖畸形,心内动脉和静脉血发生混合,因此出现全身发紫发绀的表现,称为“紫绀先心病”。由于心脏畸形较复杂或者患儿家庭经济条件所限,约20%的紫绀先心病患儿未能或无法接受根治手术,长期处于慢性低氧状态。随着年龄增长,此类患儿很容易发生心衰,给家庭和社会造成沉重负担。

课题组针对紫绀先心患儿处于慢性低氧这一基本病理生理特征,通过一系列临床和基础实验,发现青春期胰岛素抵抗导致的心脏能量代谢紊乱可能是紫绀患儿发生心衰的关键机制,并首次提出胰岛素增敏剂吡格列酮可用来治疗紫绀先心病患者的心衰。

正常情况下,心脏的能量主要来源于脂肪酸。通过构建慢性低氧动物模型,研究发现心脏在慢性低氧下转变为以葡萄糖代谢为主的能量模式,以维持正常心脏功能。进一步的心脏特异性基因敲除小鼠和代谢流实验结果表明,低氧诱导因子1α(HIF-1α)是驱动该重要适应性代谢转变的关键蛋白。

进一步的动物实验证实,青春期胰岛素抵抗会影响心肌HIF-1α的表达水平,进而导致慢性低氧下HIF-1α驱动的适应性代谢出现障碍,ATP合成减少,最终导致心功能受损。上述的动物实验结果也在临床队列中得到验证。研究还进一步发现可利用临床上常用的降糖药物吡格列酮改善青春期胰岛素敏感性,从而维持HIF-1α驱动的适应性低氧代谢模式,抵消青春期胰岛素抵抗带来的不良影响。

青春期胰岛素抵抗削弱低氧心肌适应性代谢并导致心功能下降,吡格列酮可减轻胰岛素抵抗并改善心功能

本研究将心脏能量代谢和特殊疾病人群的青春期发育相结合,为紫绀先心病相关的心衰治疗带来新的见解。研究发现对于先心病的治疗可能具有重要的临床和公共卫生意义。对于来自医疗资源欠发达地区的未能或始终无法手术的紫绀先心病患儿,应用吡格列酮可能有助于心功能的维持并提高其远期存活率。

该研究受到国家杰出青年科学基金(81525002)、国家自然基金委区域创新联合基金(U20A2018)、上海扬帆计划(20YF1428700)等资助。上海儿童医学中心刘一为、中国医学科学院阜外医院罗启鹏和苏展豪为共同第一作者,上海儿童医学中心张浩和中国医学科学院阜外医院晏馥霞为共同通讯作者。

阅读链接:

《Circulation》(循环)杂志由美国心脏病学会主办,是目前心血管领域最为权威的国际性学术杂志。杂志涉及内容包括心血管内科、外科和基础医学研究,所发表的论著均代表了学科最为前沿的研究成果。期刊影响因子(IF)目前为23,是心血管领域IF最高的期刊。



 

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