今年，国际期刊Molecular Therapy（IF 5.97）、International Journal of Cancer（IF 4.734）和Human Gene Therapy（IF 4.104）等杂志相继发表了基础医学院钱关祥教授课题组关于腺病毒肿瘤基因治疗方面的系列研究成果。
　　博士生张赫采用特异杀伤p53缺陷肿瘤细胞的溶瘤腺病毒H101和针对过表达Bcl2的小干扰RNA同时靶向攻击p53和Bcl2两个变异点，以期最大限度的提高肿瘤靶向基因治疗效果。结果表明，协同攻击以后，对肿瘤细胞的毒性效果以及凋亡诱导率都明显优于单独治疗，此外，在动物实验上发现该方法不仅可以抑制瘤体生长还能显著提高实验小鼠的生存期，个别小鼠的肿瘤甚至消失（Mol Ther. 2009 Jan;17(1):57-64）。
　　小干扰RNA必须解决化学稳定性和药物释放等问题，才可能被用作治疗药物。为了克服siRNA在实际应用上容易分解这一难题，博士生张建军采用了一种新的策略，将一个人工合成的、可表达siRNA序列的Bcl2 microRNA (smRNA)表达盒置于TRAIL基因的3’非翻译区。同时采用人端粒酶逆转录酶启动子(pTRT)来驱动TRAIL基因和Bcl-2 smRNA表达盒的共同表达。采用这种策略，已经验证了pTRT启动子能够驱动Bcl-2 smRNA表达盒在肿瘤细胞中特异性的表达。Bcl-2 smRNA表达盒能够以宿主细胞microRNA生物发生的内源性机制被加工成熟，并可高效的抑制肿瘤细胞中内源性bcl-2的表达，使肿瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡变得更加敏感，而正常细胞则不受任何影响（Int J Cancer. 2009 Aug 12 ，[Epub ahead of print]）。
　　在肿瘤基因治疗中，有效性和安全性同样重要，目前靶向性差已成为肿瘤基因治疗发展过程中的一大瓶颈。博士生张萍在转录和翻译双调控的水平上对靶向性肿瘤基因治疗策略进行了研究。首先，利用人端粒酶逆转录酶启动子（hTRTP）的肿瘤细胞特异性，通过人工改造，获得在肿瘤细胞中强烈驱动下游报告基因表达，而在正常细胞内下游报告基因不表达的启动子。其次，克隆了肿瘤抑制基因hWWOX及缺氧诱导因子-1α的氧依赖降解结构域（ODD），构建了新的具有氧依赖降解特性融合蛋白的质粒。最后构建并包装成转录和翻译后双调控的腺病毒载体，该腺病毒对缺氧状态下的肿瘤细胞有明显的诱导细胞凋亡作用；在缺氧严重的肿瘤中心部位表达良好，而在氧供相对正常的肿瘤边缘部位表达明显下降，荷瘤鼠模型上也观察到了明显的抑制肿瘤生长的效果。从而形成一种肿瘤基因治疗的双调控策略（Human Gene Therapy. 2009 Sep 8. [Epub ahead of print]）。
　　上述研究得到973、国家自然基金和上海市科委等项目资助。该研究团队的相关工作最近又得到973项目（2010CB529902）和两项国家自然科学基金（10979034和30973663）的经费支持。