王宏林团队联合附属瑞金医院李启芳、于布为等发表靶向感觉神经治疗银屑病的创新性研究成果
2022-01-19 浏览( 来源:基础医学公共技术平台 
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银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病,俗称“牛皮癣”。银屑病难以治愈、容易复发,严重影响患者身心健康,且多伴有心血管疾病和慢性代谢疾病等并发症。据统计,银屑病的全球发病率约为2~3%,中国有约1000万银屑病患者。除传统观点中免疫细胞与表皮角质形成细胞之间异常互作,外周感觉神经系统在银屑病发病中也扮演着重要作用。皮肤中神经纤维损伤或神经剔除,对银屑病病人或小鼠类银屑病症状均有一定缓解,但如何在临床上通过靶向感觉神经系统治疗银屑病及其具体机制鲜有报道。

2022年1月12日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所/上海市第一人民医院临床研究院王宏林团队在皮肤病学经典期刊The Journal of Investigative Dermatology发表了题为“Lidocaine Ameliorates Psoriasis by Obstructing Pathogenic CGRP Signaling Mediated Sensory Neuron-Dendritic Cell Communication”的原创性研究成果,论文报道了麻醉药物利多卡因治疗银屑病的临床试验研究,并揭示了调控感觉神经功能及其与树突状细胞之间互作机制,为银屑病临床治疗提供了创新思路与方法(下图)。

临床上针对银屑病的单抗类生物制剂药物如anti-TNFα、anti-IL-23、anti-IL-17等,主要靶向免疫系统相关细胞因子,并具有较好疗效。然而此类药物副作用大,患者停药后病情易反弹。因此,深入探究及理解银屑病进展机制、探索银屑病治疗新方法亟待解决。

王宏林课题组致力于银屑病领域基础转化研究,联合瑞金医院麻醉治疗科李启芳副教授、于布为教授,合作建立了麻醉治疗银屑病的临床-基础研究团队。团队多处寻访并得知山西省山阴县人民医院麻醉科医生柳官(已退休)曾意外发现硬膜外麻醉病人术后银屑病症状减轻,同时详细了解治疗过程、追溯病人临床资料。团队进一步开展了临床试点研究,采用硬膜外注射利多卡因溶液对银屑病患者进行治疗,发现其治疗效果显著且疗效持续24周不复发,同时无明显副作用。

机制上,团队建立了大鼠硬膜外置管模型,发现硬膜外给药利多卡因明显改善大鼠类银屑病皮肤炎症,且其疗效优于anti-TNFα、托法替尼(JAK抑制剂)。通过外周神经剔除,他们发现利多卡因作用于外周感觉神经系统,并能显著降低类银屑病模型大鼠皮肤中感觉神经纤维的异常增多。团队进一步发现,利多卡因通过抑制感觉神经来源的神经肽CGRP(Calcitonin Gene-Related Peptide)发挥作用,而皮内注射外源性CGRP则加重类银屑病表型。通过单细胞测序分析,他们确定了感觉神经-CGRP下游响应细胞——真皮树突状细胞(DC),即CGRP受体复合物基因特异性高表达于人银屑病真皮DC中。利用感觉神经-DC共培养体系,团队发现利多卡因直接作用于感觉神经,抑制其CGRP分泌,进而抑制DC中IL-23的表达。

该研究首次提出直接靶向感觉神经治疗银屑病的创新性临床策略,并揭示该疗法中利多卡因对感觉神经-CGRP-DC互作体系的调控作用,这为银屑病的临床治疗提供了全新的思路与方法,表明靶向神经-免疫crosstalk有望成为银屑病等炎症性疾病治疗的关键点。

论文第一作者为王宏林教授团队博士生尹倩倩、孙力波,通讯作者为王宏林教授、李启芳副教授以及于布为教授。该研究得到上海交通大学医学院附属第一人民医院、附属瑞金医院和中南大学附属湘雅医院的大力支持,该研究同时受到国家自然科学基金原创探索计划项目的重点资助。

 

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