阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的早期生物标志物不仅有助于AD早期识别，还可用作新药靶标和药效学评价指标。近日，基础医学院宋明柯研究组在Journal of Nanobiotechnology发表论文“Imaging asparaginyl endopeptidase (AEP) in the live brain as a biomarker for Alzheimer's Disease”，率先报道天冬酰胺内肽酶（AEP）的脑成像分析有望成为早期诊断AD的新型生物标志物。

年龄是AD的主要风险因素。AD患者和动物模型脑组织的AEP随着年龄的增长出现上调，过度激活AEP不仅造成tau蛋白的病理性剪切，还促进β淀粉样肽(β-amyloid, Aβ)生成，所以上调的AEP被认为是AD发病的早期启动因子和潜在药物干预靶标。本研究提出AEP是表征AD早期病理过程的生物标志物，并利用AD模型APP/PS1小鼠验证了AEP作为新型生物标志物的月龄相关变化。结果表明5-8月龄APP/PS1小鼠脑内AEP都出现明显上调，但是，8月龄小鼠才出现典型的AD病变特征；用特异性的AEP抑制剂对小鼠进行治疗，可有效阻止AD病理进展。前期工作还在快速老化模型小鼠SAMP8完成了同样的验证，同样发现AEP是AD的早期病变特征，通讯作者论文2021年3月发表在Translational Neurodegeneration。

由于AEP广泛存在于脑和肝、肾、胰、脾等器官，外周体液中的AEP含量难以反映脑内AEP的变化，如何检测和分析活体脑内AEP甚为关键。本研究设计构建了一种AEP活性依赖的荧光纳米探针，该探针在AEP的作用下聚集和发出荧光。通过一系列细胞和动物实验证明该荧光探针进入细胞内与AEP相互作用后，其发出的荧光强度可反映细胞AEP的活性变化。进一步应用小动物活体成像技术对APP/PS1小鼠脑的AEP进行成像分析，结果如实地探测到了5-8月龄小鼠脑内AEP的活性增高和动态变化。该研究为AD早期生物标志物的AEP大脑成像分析和潜在的AD早期无创诊断提供了临床前概念验证（Proof of concept）。

上海交通大学医学院王珊珊等3位硕士研究生是论文的共同第一作者，宋明柯副研究员和上海中医药大学陈红专教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委员会的项目资助和上海市转化医学协同创新中心的大力支持。