基础医学院刘俊岭团队和孙海鹏团队联合揭示代谢调控血栓形成的新机制和治疗新靶点
2020-03-25 浏览( 来源:基础医学院 
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血小板是哺乳类动物特有的血细胞,没有细胞核,但有大量膜糖蛋白,线粒体和颗粒体等。血小板是血栓形成的主要参与者,并且是心血管疾病治疗的重要靶细胞。已有研究表明,代谢综合征或2型糖尿病患者的血小板通常处于高活性状态,这可能是由于氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化终产物增加,胰岛素水平降低以及血小板线粒体功能障碍所致。近来有研究表明,代谢综合征导致的支链氨基酸(BCAA)代谢障碍与心脑血管疾病密切相关,但BCAA代谢紊乱与血小板高活性和易栓倾向之间的关系尚不清楚。

3月23日,上海交通大学医学院刘俊岭课题组与孙海鹏课题组合作,在Circulation上发表了Branched-Chain Amino Acid Catabolism Promotes Thrombosis Risk byEnhancing Tropomodulin-3 Propionylation in Platelets的文章。该项研究首次将BCAA代谢与血小板功能和血栓风险建立紧密联系,揭示了一个全新的BCAA代谢调控血小板活化和血栓形成的机制。由于摄入BCAA被广泛用于专业运动员和运动人士增肌营养物,BCAA注射剂也被用于肝性脑病治疗,BCAA代谢产物α-酮酸也被用于慢性肾病治疗,该项研究结果提示临床应用BCAA及其下游代谢产物可能存在潜在的促栓风险。此外,该项研究也提示,针对BCAA分解代谢途径或控制饮食中BCAA摄入量有可能成为血栓性疾病治疗和预防的新方法。

在研究中,通过分析2型糖尿病患者临床样本,科研人员发现患者血小板中BCAA水平和调控BCAA分解代谢的关键基因表达水平,都与患者血小板高反应性显著相关。而降低BCAA摄入能够显著降低瘦素基因纯合突变ob/ob小鼠的血小板活性。这些结果提示代谢综合征或2型糖尿病患者血小板高活性可能是由于血小板BCAA代谢紊乱所致。进一步研究发现口服BCAA能显著促进人和小鼠血小板活性,促进小鼠大动脉和微动脉血栓的形成。蛋白磷酸酶2Cm(PP2Cm)可以对支链α-酮酸脱氢酶进行特异性去磷酸化,从而激活BCAA分解代谢。PP2Cm缺乏导致BCAA代谢缺陷,并显著抑制小鼠血小板对各类激动剂的反应,进一步表明BCAA代谢对于维持血小板活化具有重要调控作用。研究者还发现BCAA中的缬氨酸及其分解代谢产物α-酮异戊酸和丙酰辅酶A,对于血小板活化具有最强的促进作用,提示缬氨酸及其代谢产物是BCAA促进血栓形成的主要成分。作者进一步利用丙酰化蛋白组学和免疫印迹实验发现,BCAA代谢能够明显增加Tropomodulin-3(TMOD3)K255位的丙酰化修饰。TMOD3具有阻断细胞骨架微丝延伸和解聚的功能,TMOD3 K255A位点突变抑制其丙酰化修饰,减弱了BCAA对整合素αIIbβ3介导的CHO细胞铺展增强作用。这提示TMOD3 K255位丙酰化修饰能够调控整合素αIIbβ3介导的细胞骨架重构,这可能是BCAA代谢尤其是缬氨酸代谢调控血小板活化和血栓形成的主要机制。

上海交通大学医学院刘俊岭课题组的博士后徐艳艳和博士研究生姜豪杰为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院周美佚副研究员,华中科技大学方超团队,苏州大学医学院唐仲英血研所武艺团队提供了巨大帮助。该研究得到了国家杰出青年科学基金,国家自然科学基金重点项目,重大研究计划集成项目,国家自然科学基金青年项目等多项资金的大力资助。

原文链接:

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043581



 

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