基础医学院朱亮课题组揭示肺癌靶向药物厄洛替尼耐药新机制
2019-09-29 浏览( 来源:基础医学院 
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近日,基础医学院药理学与化学生物学系朱亮教授课题组在诊疗学知名期刊Theranostics上发表了题为《醛脱氢酶1A1促进活性氧-活性羰基化合物代谢通路诱导肺腺癌产生厄洛替尼耐药》(Aldehyde dehydrogenase 1A1 confers erlotinib resistance via facilitating the reactive oxygen species–reactive carbonyl species metabolic pathway in lung adenocarcinomas)的研究论文,揭示醛脱氢酶1A1的厄洛替尼耐药诱导作用和该作用的活性氧(ROS)-活性羰基化合物(RCS)代谢通路调控机制,为干预该通路克服肺癌耐药提供新的理论和实验依据。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)厄洛替尼(erlotinib)为治疗EGFR药物敏感性突变非小细胞肺癌(NSCLC)一线分子靶向药物,但耐药性严重制约其最终疗效的发挥。探索耐药新机制,寻找克服或逆转耐药的新策略对靶向药物的临床应用具有重要意义。醛脱氢酶(ALDH1)催化细胞内乙醛氧化为乙酸,是区分正常干细胞与肿瘤干细胞(CSC)的重要通用标记物,并与肿瘤耐药性密切相关。然而,ALDH1为何诱导耐药,除了用其肿瘤干细胞表型标志特征予以解释外,其具体分子调控机制尚未阐明。

研究人员发现敲低或抑制ALDH1可以克服肺腺癌对厄洛替尼产生耐药,而外源性高表达ALDH1则可促进耐药性产生。非靶向和靶向代谢组学分析显示ROS和RCS水平在ALDH1依赖的耐药细胞中明显降低,同时该途径代谢关键酶SOD2和GPX4呈现上调。敲低和抑制SOD2或GPX4使耐药细胞恢复对厄洛替尼的敏感性,该作用可被ROS-RCS清除剂所逆转;相应的,ROS-RCS诱导剂亦可恢复耐药细胞对厄洛替尼的敏感性。进一步研究发现SOD2和GPX4基因转录受ALDH1A1影响,而ROS-RCS代谢则被ALDH1-GPX4-SOD2途径所调控。

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基础医学院2014级硕士研究生雷绘敏为论文第一作者,陈红专教授和沈瑛副研究员共同参与指导。课题受到国家自然科学基金等项目资助,并得上海市转化医学协同创新中心大力支持。




 

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