11月25日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授、杨晓东副研究员研究团队在EMBO Journal发表了题为“PLK4deubiquitination by Spata2-CYLD suppresses NEK7-mediatedNLRP3 inflammasome activation at the centrosome”的研究论文，报道了去泛素化酶复合物Spata2-CYLD在细胞中心体中调控NLRP3炎症小体活化的重要功能和分子机制。

炎症小体是一类由模式识别受体（PRRs）参与组装的多蛋白复合物，作为固有免疫的传感器，能够识别病原相关分子模式（PAMPs）和宿主来源的内源性危险信号（DAMPs），招募并活化caspase-1，诱导细胞焦亡和促炎细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）以及白细胞介素18（IL-18）的成熟与分泌，从而促进炎症发生。目前已有多种可以感知不同上游信号的炎症小体被发现，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等。NLRP3炎症小体由受体NLRP3、接头蛋白ASC和效应蛋白caspase-1组成，可以被结构和功能迥异的多种外来危险物质如尼日利亚菌素，以及各种异常代谢产物如尿酸结晶、胆固醇结晶和β-淀粉样蛋白等激活。NLRP3炎症小体异常活化会导致一系列自身炎症性疾病，还与糖尿病、阿尔茨海默病、关节炎症和动脉粥样硬化症等疾病密切相关。因此全面理解NLRP3炎症小体活化的调控机制至关重要。近年来该领域最重要的发现之一是负责细胞纺锤体形成和中心体分离的激酶NEK7能够与NLRP3蛋白相互结合，是控制NLRP3炎症小体活化的开关性调节蛋白，然而NEK7作为开关的功能是如何被调控的尚不清楚。

运用BioID方法发现了去泛素化酶CYLD新互作蛋白Spata2。在体研究显示，Spata2敲除小鼠在正常条件下生长发育无异常，但是在内毒素诱导的败血症模型中呈现出对内毒素更高的敏感性，表现为更早的死亡和更高水平的血清IL-1β和IL-18，暗示Spata2可能抑制炎症小体活化。体外实验证实Spata2敲除或CYLD敲除均可增强NLRP3炎症小体活化，而且破坏Spata2-CYLD相互作用会导致Spata2对炎症小体的抑制作用消失。有意思的是，免疫荧光实验发现Spata2主要定位于细胞中心体，而且Spata2通过与CYLD互作招募CYLD至中心体。作用机制研究发现Spata2-CYLD通过去除中心体激酶PLK4的泛素化促进PLK4与NEK7结合以及NEK7磷酸化。进一步研究显示NEK7磷酸化抑制其与NLRP3的结合，从而负调控NLRP3炎症小体活化。

这一研究首次发现去泛素化酶复合物Spata2-CYLD对NLRP3炎症小体活化的调控作用，阐明了由泛素化修饰酶和激酶组成的信号级联通路控制炎症小体活化的分子机制，揭示了中心体在炎症小体调控中的重要作用，为NLRP3相关炎症疾病的治疗提供了新的潜在靶点和可能策略。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授为该论文的通讯作者，Co-PI杨晓东副研究员为该论文的第一作者和共同通讯作者，技术员李文果和硕士研究生张双艳为该论文的共同第二作者。来自上海市免疫学研究所、中南大学湘雅医院、伊利诺伊大学香槟分校和贝勒医学院等单位的多位专家参与了这项工作。本研究受到国家自然科学基金和上海市科委基金的支持。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102201