附属瑞金医院胰腺中心发现胰腺癌治疗新靶点
2019-11-01 浏览( 来源:瑞金医院 
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10月29日,《美国科学院院报》在线发表附属瑞金医院沈柏用团队研究成果,关于“新型pgam1变构小分子抑制剂抑制胰腺癌生长”的论文,该研究为胰腺癌的精准治疗找到了“靶向抑制肿瘤代谢通路”的新方向。

自从一个世纪之前医学家奥托•瓦尔伯格博士发现肿瘤代谢特异性改变,近十年来,肿瘤代谢研究的不断深入,推动了靶向代谢的抗肿瘤新药研发的潮流。但除个别药物投入临床使用外,大多仅仅停留在实验室阶段,离实际应用尚有很大距离。本次研究,为胰腺癌靶向药物研发打下理论基础,为今后胰腺癌领域的相关治疗找到新路径。

据介绍,该研究首次发现抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶1(phosphoglycerate mutase 1, PGAM1)能有效杀灭胰腺癌细胞,该研究在胰腺癌的多种临床前模型中证实了PGAM1新型别构抑制剂(命名为:KH3)对胰腺导管腺癌的抑瘤作用,且抑制效果与PGAM1表达量成正相关。

PGAM1是糖酵解通路中的关键代谢酶,其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸(3-PG)转化生成2-磷酸甘油酸(2-PG),促进葡萄糖代谢和能量生成,通过调节3-PG与2-PG的转化平衡来影响其他代谢通路,并参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态,促进肿瘤细胞增殖。

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC),被称为“癌中之王”,死亡率极高,全球长期存活率在所有实体瘤中持续最低,其发病率也逐年提高,预计至2030年胰腺癌将居癌症死亡原因第二位,严重威胁人类健康。

论文共同第一作者温晨磊表示:“针对胰腺癌,根治性手术切除是唯一有效的根治手段,然而大部分患者在确诊时已无根治手术机会,胰腺癌的综合治疗是大多数胰腺癌患者的首选方案。目前的主流治疗手段有放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗等,但治疗效果仍不尽如人意,因此找到胰腺癌新的治疗靶点或治疗策略迫在眉睫。”

代谢异常是胰腺导管腺癌的主要特征之一,本研究发现PGAM1在胰腺导管腺癌患者(PDAC)中高表达且与临床预后正相关。通过对先导化合物进行优化、改造,得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂KH3,其具有高选择性、高活性、低毒性等优势。

同时,课题组也通过转录组学分析发现PGAM1抑制剂可协同抑制多个肿瘤代谢通路及肿瘤发生的经典通路,肿瘤代谢、发生通路的抑制程度也可提示药物应答效果。

值得关注的是,KH3可在多个胰腺癌临床前模型中有效抑制肿瘤生长,特别是在PGAM1高表达模型中更为显著,且药物毒性可被耐受。

“本次研究也为胰腺癌的治疗开辟了一个全新方向,PGAM1抑制剂具有转化为临床药物的巨大潜力,为继传统放化疗、靶向治疗及免疫治疗之后的抗肿瘤代谢治疗带来了实践基础。”瑞金医院副院长沈柏用说。

该研究联合复旦大学药学院、国家转化医学中心和奥克拉荷马大学健康科学中心合作完成。上海交通大学医学院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圆副研究员,国家转化医学中心陈竺院士,复旦大学药学院周璐副教授和奥克拉荷马大学健康科学中心李敏教授为该论文共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院温晨磊医师、复旦大学药学院2013级博士研究生黄科、2016级硕博连读研究生江露露和瑞金医院陆熊熊医师为论文共同第一作者,并受到国家自然科学基金、上海市科委基金、上海市教育委员会科研创新重点项目及上海市东方学者等项目支持。


 

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