自2026年国庆日上海交通大学医学院松江研究院/细胞基因治疗研究院/附属松江医院/创新免疫治疗全国重点实验室/生物医药前沿学院郑颂国教授团队等在线于【STTT】发表GMSC治疗一型糖尿病重磅成果一周时间内，其团队又与2025年诺奖获得者，日本大阪大学坂口志文教授团队联手，于【STTT】上再次发表重要论著：Histone H4K5 lactylation-driven feedback loop modulates glycerol-linked immunosuppressive activity of tumor-associated T regulatory cells。在这个工作中，他们聚焦恶性肿瘤微环境中Treg细胞增多/增强的分子机制，发现甘油代谢是导致肿瘤转移和免疫逃逸的新机制之一。相关发现，对肿瘤的免疫和靶向治疗提供了新的科学基础。

玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯迪尔和坂口志文三位科学家因揭秘免疫系统自我保护机制的开创性发现获得了2025年诺贝尔生理学或医学奖。1995年，坂口志文教授首次识别出固有型调节性T细胞（Treg）的标志分子CD25，并通过实验验证了该细胞在预防自身免疫病中的关键作用。尽管其仅占CD4⁺ T细胞群的5-15%，但在正常免疫系统中，Treg细胞强大的免疫抑制能力对防止自身免疫、限制炎症发展和维持局部免疫稳态至关重要，并且Treg细胞也是免疫抑制性肿瘤微环境中的重要组成部分。数据显示，多种实体瘤中的Treg细胞浸润与患者的不良预后呈负相关，而Treg细胞/CD8⁺ T细胞的低比值往往预示着患者的有利预后。郑颂国教授则在2002年发现了诱导型调节T细胞，并且在二代Treg创建等方面有系列成果。

本次成果是固有型Treg和诱导型Treg二大发明人的联手成就。

郑颂国教授（左）与坂口志文教授（右）

2008年美国波士顿AAI会议中

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。以营养匮乏、乏氧、高乳酸和高脂肪酸为特点的TME并不适合正常细胞的生存，与效应T细胞相比，肿瘤浸润性Treg细胞对自身的代谢方式进行重编程，具有不同的代谢特征，使得其可以利用TME中抑制效应T细胞功能的代谢物，而维持自身的功能。1889年英国病理学家Stephen Paget提出种子和土壤假说，认为肿瘤细胞（种子）并非随机分布，而是在特定的器官（土壤）中才能定植并形成转移灶。结直肠和肝脏是两个不同的器官，其自身所拥有不同的“土壤”（微环境），来给所定植的种子提供他们的优势能源物质。那两种不同器官间的肿瘤微环境是否由于其“土壤”环境的不同其浸润的免疫细胞组成也存在着差异？

本次研究首次揭示了在结直肠癌肝转移（CRLM）微环境中，有一群GK+ Treg细胞利用肝脏转移灶中的甘油代谢路径，通过组蛋白乳酰化的代谢-表观回路，建立起强大的免疫抑制屏障，驱动肿瘤免疫逃逸的全新机制。这项突破性发现不仅为理解肿瘤微环境中免疫细胞的代谢适应性提供了全新视角，更提出了通过靶向Treg细胞特异性甘油代谢通路来增敏免疫治疗的潜在策略，为破解免疫治疗耐药（尤其是肥胖相关或肝转移患者）开辟了新方向。

研究团队首先通过分析CRLM病人单细胞测序结果，对比结直肠癌患者原发灶与肝转移灶中的免疫细胞图谱。他们发现，在肝转移灶中Treg细胞的浸润比例和免疫抑制分子的表达水平均显著高于原发灶。通过代谢通路富集分析，他们发现肝转移灶中的Treg细胞，其甘油脂和甘油磷脂代谢通路异常活跃，而原发灶中的Treg细胞则无此特征。肝脏是人体甘油代谢的重要器官，其甘油浓度远高于结肠。研究团队敏锐地捕捉到这一组织特异性差异。进一步通过差异基因筛选，发现甘油激酶（GK）是控制转移灶中Treg细胞能够利用甘油作为能源物质来支持其生长的关键代谢酶——在肝转移灶Treg细胞中GK的表达显著上调。通过无监督聚类，从肝转移灶Treg细胞中发现这群细胞高表达CD177，GK高表达以及免疫抑制分子强表达的特征。空间转录组数据更是直观地显示，这群GK+ Treg细胞大量富集在肿瘤与癌旁组织的交界处，暗示它们可能在肿瘤侵袭和转移中也扮演着重要的角色。机制上，发现在肝脏转移灶葡萄糖匮乏、但甘油和乳酸富集的TME中，CD177+GK+ Treg通过AQP3通道大量摄取甘油。甘油在GK作用下生成3-磷酸甘油（Gro3P），并进而产生乳酸。这些由甘油代谢“自产”的乳酸，加上微环境中本就高浓度的外源性乳酸，共同驱动了Treg细胞中组蛋白H4第5位赖氨酸的乳酸化修饰（H4K5la）。这一乳酸化修饰并非简单的蛋白质标记，而是点燃了一场“免疫抑制风暴”的导火索。研究发现，H4K5la直接结合并上调了Treg细胞的转录因子FOXP3的表达，而FOXP3会结合到GK基因的启动子区，直接促进GK的转录和表达。这就构成了一个精妙的“甘油代谢-H4K5乳酰化-FOXP3-GK”正反馈循环，进一步促进甘油代谢路径产生更多乳酸，这个循环让Treg细胞的抑制功能在TME的代谢应激下不仅没有减弱，反而被持续强化和放大。

基于上述机制，研究团队开展了小鼠体内干预实验，为临床转化提供了坚实的理论基础。他们使用AQP3抑制剂（DFP00173） 阻断Treg对甘油的摄取。在高脂饮食（HFD） 诱导的肥胖小鼠模型中，DFP00173单药治疗就能显著抑制肿瘤生长，当DFP00173与抗PD-1抗体联合使用时，更是产生了协同效应，显著缩小了肿瘤体积，并减少了肿瘤内Treg的浸润比例。尤为重要的是发现，肿瘤内部浸润的CD8+ T细胞几乎不依赖甘油代谢，这种靶向策略具有极高的特异性，精准打击肿瘤内“叛变”的Treg细胞。

这项研究首次描绘了Treg细胞如何利用组织特异性营养信号（甘油），通过组蛋白乳酰化修饰，驱动代谢-表观-免疫逃逸的机制，提出了靶向Treg细胞甘油代谢通路作为一种极具前景的抗癌策略。该发现为开发针对肥胖相关肿瘤、脂肪肝相关肝癌以及肝转移患者的特异性免疫联合治疗方案，提供了详实的理论基础和潜在药物靶点，有望为对现有免疫治疗耐药或无效的患者带来新的希望。

上海交通大学医学院松江研究院博士后王旺、安徽省池州市人民医院/池州医学科学研究院科研助理孔柏达博士、广东医科大学附属东莞第一医院博士后黄常源为本文共同第一作者。郑颂国教授与Shimon Sakaguchi教授为本文共同通讯作者。上海交通大学附属松江医院肿瘤科担任第一作者单位，周莉主任为参与作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点实验室重点项目、上海市创新集群项目和上海市松江区科技攻关项目等多个基金的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-03039-y#Sec4