众所周知，好心情、少压力可以增强多巴胺和内啡肽等有益成分的分泌，促进健康和长寿。日前，上海交通大学医学院松江研究院/细胞与基因治疗研究院/附属松江医院/创新免疫治疗全国重点实验室郑颂国教授团队则发现多巴胺（Dopamine, DA）有直接抗肿瘤的作用并且鉴定了相关的分子机制。这为操纵多巴胺信号路径抗肿瘤提供了新的思路。

2026年8月初，国际知名期刊Cancer Letters（双一区，IF=11.8）上在线发表了郑颂国教授团队题为“Tumoral AMER1 driven dopamine synthesis triggers cancer cell pyroptosis and licenses CD8⁺ T cell immunity in colorectal cancer”的研究论文。该研究首次系统阐明了结直肠癌（CRC）微环境中经典抑癌基因AMER1如何通过调控多巴胺（Dopamine, DA）代谢，一方面直接触发肿瘤细胞焦亡，另一方面重塑微环境并挽救耗竭的CD8⁺ T细胞，揭示了全新的免疫代谢调控网络，并发现了通过“神经递质代谢旁路”进行抗肿瘤治疗的新策略。  

研究背景：经典抑癌基因的“免疫代谢”之谜结

直肠癌（CRC）的发生与演进伴随着一系列遗传守门基因（如APC、TP53和SMAD4）的失活。AMER1（FAM123B/WTX）作为一种X连锁的次级抑癌基因，在10-15%的CRC病例中发生突变或缺失。传统观念认为，AMER1主要通过搭建β-catenin破坏复合物来抑制经典的Wnt信号传导，从而限制肿瘤细胞的自主增殖。然而，在复杂的肿瘤微环境中，肿瘤细胞的代谢重编程如何超越细胞周期调控，进而作为旁分泌信号决定浸润免疫细胞（特别是CD8⁺ T细胞）的命运并驱动免疫逃逸，目前仍是领域内亟待填补的认知盲区。虽然正常肠道黏膜是多巴胺富集的生理微环境，但恶性肿瘤细胞内多巴胺生物合成机器的调控及其对T细胞免疫的局部影响，依然鲜为人知。  

核心发现：揭秘“AMER1-多巴胺轴”的双重抗癌全链条机制

本研究通过整合临床样本分析、单细胞测序（scRNA-seq）、多组学分析及动物模型，层层递进，揭示了AMER1作为免疫代谢守门人的完整因果链条：

1)临床现象揭示AMER1缺失伴随CD8⁺ T细胞“排斥”： 研究证实，CRC患者组织中AMER1蛋白的表达较癌旁正常组织显著下调，且AMER1的低表达与极晚期的临床病理分期（AJCC II/III期）、淋巴结转移（N⁺）以及极差的患者总体生存率高度正相关。更重要的是，AMER1的缺失直接伴随着肿瘤微环境内总白细胞（CD45⁺）和细胞毒性CD8⁺ T细胞空间浸润密度的断崖式下降。

2)发现关键代谢枢纽：AMER1物理结合并稳定DDC：研究首次发现，AMER1并不在转录水平调控多巴胺合成途径，而是直接在转录后水平与多巴胺合成的关键限速酶——多巴脱羧酶（DDC）发生物理结合。这种结合保护了DDC免受蛋白酶体降解，从而维持了肿瘤细胞持续分泌多巴胺的能力；反之，AMER1的丢失则会导致DDC降解，在肿瘤微环境中制造局部的“多巴胺真空”。

3) 肿瘤细胞内调控：多巴胺积聚触发GSDMD依赖的“焦亡”。 细胞自主性研究发现，细胞内高浓度的多巴胺积聚会激活NOD样受体（NLR）信号通路，促使NLRP3炎症小体组装和Caspase-1活化，进而切割Gasdermin D (GSDMD) 形成质膜穿孔，引发具有高度免疫原性的肿瘤细胞焦亡（Pyroptosis），并向胞外大量释放IL-1β等细胞因子信号。

4) 肿瘤微环境重塑：多巴胺逆转CD8⁺ T细胞“终末耗竭”。 释放到肿瘤微环境中的多巴胺作为一种关键的神经代谢效应物，能够诱发引流淋巴结（dLN）中继发性滤泡的活化与T细胞克隆扩增。在原发肿瘤内部，多巴胺主动阻止了CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态（Texterm）演进，转而显著扩增了具有干性维持和自我更新能力的CXCR5⁺前体耗竭T细胞亚群（Tpex），并强化了中央记忆T细胞（Tcm）的分化。这使得CD8⁺ T细胞能够持续分泌IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B，维持强悍的杀伤力。  

治疗转化：靶向神经代谢新旁路，展现泛癌种潜力

机制研究的最终目的是服务于临床。该研究利用动物模型验证了基于“多巴胺代谢旁路”的干预策略：

微环境局部干预：通过在肿瘤局部直接注射外源性多巴胺，能够完美模拟AMER1过表达时的免疫重塑效果，不仅显著抑制了调节性T细胞（Treg），还极大提升了肿瘤内CD8⁺/CD4⁺ T细胞的浸润比例和杀伤分子的表达。

泛癌种疗效验证：这一直接补充多巴胺以逆转T细胞耗竭的治疗策略，不仅在结直肠癌（MC38）模型中效果显著，在独立且高度恶性的肺癌（CMT167）模型中同样展现出强大的肿瘤生长抑制作用，证明了该神经免疫代谢通路的广泛治疗潜力。  

研究意义与展望

本研究打破了经典抑癌基因仅限于调控细胞增殖的局限，首次绘制出了“AMER1缺失→DDC降解→多巴胺缺乏→肿瘤逃避焦亡并引发CD8⁺ T细胞耗竭”的完整致病轴。这不仅重新定义了AMER1作为结直肠癌“免疫代谢守门人”的核心地位，更为临床带来了全新的干预视角：针对由于抑癌基因突变而难以直接通过药物靶向的晚期癌症患者，通过补充多巴胺、多巴胺类似物或特异性受体激动剂这种“代谢旁路”策略，有望重新激活耗竭的免疫监视网络，为攻克结直肠癌及其他实体瘤提供了极具前景的临床转化新思路。  

团队介绍

上海交通大学医学院松江研究院/细胞与基因治疗研究院/附属松江医院/创新免疫治疗全国重点实验室的郑颂国教授为本文通讯作者。松江研究院/附属松江医院的党军龙博士后为第一作者、党军龙是中山大学与美国宾夕法尼亚州立大学联合培养的博士（师从郑颂国教授）、原松江研究员研究助理、现中国医学科学院苏州系统医学研究所博士研究生胡琪、松江研究院的博士研究生卢杨和松江研究院博士后王杰为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属松江医院肿瘤内科周莉教授，广州市花都人民医院胃肠外科李旺林和钟小兰教授等参与了合作。  

该研究得到了国家自然科学基金、中亚高发病成因与防治国家重点实验室基金、上海市卫健委协同创新集群项目及上海市松江区重大科技攻关项目等多个基金的资助。  

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218772