2026年5月20日，上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞与基因治疗研究院/创新免疫治疗全国重点实验室郑颂国教授团队，在国际知名期刊Advanced Science（双一区，IF=14.1）上在线发表了题为“Disruption of Treg Homeostasis in Rheumatoid Arthritis via Ferroptosis-Mediated ETC Collapse and TXK-STAT3/PLCy1 Activation”的研究论文。该研究首次系统阐明了类风湿关节炎（RA）滑膜微环境中铁代谢紊乱如何通过诱发关键免疫调节细胞——调节性T细胞（Treg）发生“铁死亡”，进而驱动其功能耗竭与炎症转化的全新机制，并发现了潜在的治疗新靶点。
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研究背景：滑膜Treg细胞的“存在与功能”之谜
类风湿关节炎是一种以慢性滑膜炎和关节破坏为特征的自身免疫性疾病。调节性T细胞（Treg）在维持免疫耐受、抑制过度免疫反应中扮演着“警察”角色。然而，在RA患者炎性关节滑膜中，存在一个长期令人困惑的现象：尽管Treg细胞数量并未显著减少，但它们却丧失了正常的免疫抑制功能，无法控制炎症。这种“有数量，无功能”的矛盾状态，是导致RA滑膜炎症持续恶化的重要环节。同时，RA滑膜已被证实存在独特的铁代谢紊乱和活性氧积累，但其对Treg细胞功能的具体影响机制不明。
核心发现：揭秘“铁死亡-TXK轴”导致Treg失灵的全链条机制
本研究通过整合临床样本分析、单细胞测序、动物模型及分子生物学手段，层层递进，揭示了从滑膜微环境异常到Treg细胞功能失调的完整因果链条：
1）滑膜铁过载创造“铁死亡”许可微环境：研究证实，RA患者滑液中的铁离子（尤其是亚铁离子Fe²⁺）水平显著升高，且与疾病活动度正相关。这种铁过载的微环境，使浸润其中的Treg细胞更易发生一种铁依赖的新型细胞死亡——铁死亡。
2）Treg细胞铁死亡导致线粒体能量工厂“崩溃”：研究团队发现，暴露于RA滑膜液或铁死亡诱导剂后，Treg细胞不仅死亡增加，幸存细胞也遭受严重的代谢危机。其线粒体（细胞的能量工厂）呼吸链电子传递链（ETC）发生结构性损伤和功能崩溃，氧化磷酸化（OXPHOS）能力急剧下降，导致细胞能量（ATP）衰竭。Treg细胞的正常功能高度依赖线粒体供能，此代谢崩溃是其功能失活的根本原因。
3）发现关键枢纽分子：TXK激酶：研究首次发现，Tec家族激酶TXK是连接线粒体损伤与炎症 重编程的核心分子开关。线粒体损伤产生的活性氧（mtROS）可诱导TXK表达上调。
4）TXK驱动Treg细胞“由抑炎向促炎”转化：激活的TXK进而特异性磷酸化并激活信号分子STAT3和PLCy1，从而启动炎症性基因表达程序。这使得Treg细胞核心功能基因（如FOXP3, IL-10, CTLA4等）表达下调，而促炎因子（如IL-17A, IFN-γ等）表达上调，导致Treg细胞稳定性丧失，并转化为具有致病潜能的“Th17样”细胞，加剧关节炎。
文章机理模式图
治疗转化：靶向新轴心，展现治疗潜力
机制研究的最终目的是服务于临床。该研究验证了两种基于新机制的干预策略：
微环境矫正：通过关节腔局部注射铁氧化酶铜蓝蛋白（Ceruloplasmin），有效降低滑膜Fe²⁺水平，减轻Treg细胞的铁死亡和线粒体损伤，成功抑制了实验性关节炎的进展，并保护了Treg细胞的功能稳定性。
精准靶向：使用TXK抑制剂可直接阻断下游STAT3/PLCy1的异常活化，在细胞水平有效逆转Treg细胞向致病性炎症细胞的转化，而不影响细胞存活，为实现“精准免疫再校准”提供了新思路。
研究意义与展望
本研究不仅破解了“滑膜Treg功能悖论”的机制谜题，首次绘制出“滑膜铁过载→Treg铁死亡→线粒体ETC崩溃→TXK激活→STAT3/PLCy1磷酸化→Treg炎症性重编程”的完整致病轴，也为RA患者的治疗带来了全新的视角和潜在的干预靶点。靶向“铁死亡-TXK轴”，特别是开发关节局部给药的TXK抑制剂，有望在未来实现调节免疫耐受而非广泛免疫抑制的精准治疗策略，为攻克类风湿关节炎这一顽疾提供了新的希望。
团队介绍
上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞与基因治疗研究院/创新免疫治疗全国重点实验室郑颂国教授为本文的独立通讯作者。松江研究院/附属松江医院的陈敬荣副研究员、管笑博士后，以及深圳医院的熊柯旭博士为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属松江医院风湿免疫科为论文第一作者单位。
该研究得到了国家自然科学基金、上海市卫健委协同创新集群项目、上海市松江区重大科技攻关项目等多个基金的资助。
论文链接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520519
作者：陈敬荣
审阅：周驰
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