近日，国际肿瘤学顶尖期刊之一 Cancer Communications【双一区、IF=24.9】接收发表了上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞基因治疗研究院和创新免疫治疗全国重点实验室郑颂国教授团队的题为“TOPK Suppresses the CD8+ T Cell Antitumor Immunity via Modulation of IRF5 Expression”的最新研究成果。发现靶向T- LAK细胞来源蛋白激酶【TOPK】可显著提高肿瘤免疫环境中的CD8+ T细胞的杀伤肿瘤能力，预期未来可为恶性肿瘤的治疗提供新的手段。

恶性黑色素瘤是免疫治疗领域的难题之一。尽管以PD-1为代表的免疫检查点治疗已显著改善了部分患者的预后，但仍有相当部分患者存在耐药问题，如何进一步增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，是当前研究的重要方向。

本研究发现，黑色素瘤微环境中存在一类 TOPK高表达的CD8⁺ T细胞亚群，其细胞毒功能和细胞因子分泌能力较弱。进一步研究表明，敲除Topk基因可显著增强CD8⁺ T细胞的效应功能，促进IFN-γ、TNF-α和GzmB等分子的表达，并有效抑制肿瘤生长。单细胞转录组分析进一步证实，TOPK缺失可促进CD8⁺ T细胞激活，减弱耗竭相关特征，增强肿瘤微环境中的免疫应答。

机制研究显示，TOPK通过抑制IRF5表达削弱CD8⁺ T细胞的杀伤活性。在人体CD8⁺ T细胞实验中，TOPK过表达会抑制T细胞增殖、细胞毒作用及细胞因子分泌，而恢复IRF5表达后，上述缺陷可得到明显逆转，提示 TOPK–IRF5轴是调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的重要分子通路。此外，研究还发现，TOPK抑制剂 HI-TOPK-032 与抗PD-1治疗联用可进一步增强抗肿瘤效果，为开发新型联合免疫治疗策略提供了新的实验依据。

研究论文第一作者为臧念可为郑颂国教授在桂林医科大学招收的硕士研究生，现为广东医科大学附属东莞第一医院东莞重点实验室科研助理，桂林医科大学副研究员甘进锋，上海交通大学松江研究院/附属松江医院/细胞基因治疗研究院副研究员陈晔为该论文共同第一作者。广东医科大学附属东莞第一医院刘瑜副研究员和桂林医科大学齐广莹教授为共同通讯作者。