髓鞘是少突胶质细胞紧密包裹神经轴突形成的结构，如同包裹电线的绝缘层。它是构成脑白质的基本单元，而脑白质正是中枢神经系统中负责高速信号传输的“信息高速公路”。髓鞘的合成与维持是一个高度耗氧的过程，但脑白质区域多位于脑血管网络的末梢，血氧供应本就有限——一旦缺氧，髓鞘极易受损。这正是新生儿缺血缺氧性脑病、脑小血管病的重要病理基础。而在多发性硬化症等成体脱髓鞘疾病中，髓鞘再生失败也是导致神经功能障碍持续加重的关键原因。

一个有趣的现象是，长期生活在高原低氧环境中的动物，却能维持脑白质结构与功能的稳定。以往研究多聚焦于它们心肺功能和血氧运输的适应性进化，但中枢神经系统是否也存在针对性的适应机制，目前尚不清楚。追踪自然选择留下的遗传变异，揭示其背后的分子机制，有望为缺氧性脑白质损伤修复和成体脱髓鞘疾病找到新的治疗靶点。

近日，上海交通大学医学院松江研究院张亮团队在Neuron上发表了题为“A Gain-of-Function Retsat Variant from High-Altitude Adaptation Promotes Myelination via a Neuronal Dihydroretinoic Acid-RXR-γ Pathway”的研究论文。该工作始于一个进化遗传学线索：视黄醇饱和酶Retsat基因的Q247R突变在多种高海拔适应物种中普遍存在，而在其低海拔近亲中则未检测到，提示该突变可能是高原适应过程中受到自然选择的遗传变异。为验证这一突变是否在中枢神经系统中发挥作用，团队展开了系统研究。

研究团队首先发现：野生型小鼠在缺氧环境下表现出明显的髓鞘形成障碍、脑白质损伤及认知功能下降；相比之下，携带Retsat Q247R点突变的小鼠脑白质结构保持完整，认知能力亦未受损，表现出对缺氧损伤的明显耐受性。在成体脱髓鞘模型中进一步验证发现，突变小鼠的髓鞘修复能力显著强于野生型小鼠，提示该突变同时具备发育阶段的保护作用和成年阶段的修复促进功能。

研究进一步阐明了这一进化突变的细胞与分子机制。系列实验表明，Retsat Q247R突变促进髓鞘形成并非通过少突胶质细胞直接介导，而是依赖于非细胞自主机制：突变在神经元中发挥作用，进而驱动少突胶质细胞的分化与髓鞘形成。机制层面，该突变增强了Retsat酶的活性，使其更高效地将视黄醇转化为直接代谢产物13,14-全反式二氢视黄醇（ATDR）。ATDR在神经元内进一步转化为具有生物活性的13,14-全反式二氢视黄酸（ATDRA）。作为关键的旁分泌信号分子，ATDRA被释放后作用于邻近的少突胶质前体细胞，激活核受体RXRγ，从而启动分化程序，最终实现髓鞘的形成与修复。

有趣的是，直接补充视黄醇并非理想的干预策略——给小鼠腹腔注射视黄醇后，其脑内的视黄醇及其活性代谢物水平均未出现明显上升。而注射其下游代谢物ATDR或ATDRA，则可高效穿越血脑屏障，显著提高脑内活性代谢物ATDRA的含量，并在缺氧性脑白质损伤及成体脱髓鞘模型中表现出明确的修复效果。值得注意的是，这一信号通路在人体中同样保守存在：研究团队在健康人群的血样中稳定检测到了ATDR，证实其为人体内源的代谢产物。这一发现不仅提示ATDR和ATDRA具有良好的安全性基础，也为靶向该通路治疗髓鞘损伤相关疾病的临床转化提供了重要依据。

这项研究从高原适应的遗传线索出发，揭示了一条全新的髓鞘调控信号轴，既拓展了人们对类视黄醇代谢物神经调控功能的认识，也验证了“从进化中寻找答案”这一研究范式在神经系统疾病靶点发现中的独特价值，为髓鞘损伤性疾病的干预提供了新思路。

上海交通大学医学院松江研究院张亮教授为该文章的通讯作者。上海交通大学医学院附属松江医院急诊/危重症科王学敏主任、中国科学院昆明动物研究所施鹏研究员对研究给予了大力支持。本研究得到了国家自然科学基金、科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等资助。

张亮团队诚邀具有神经生物学、生理学、细胞生物学或分子生物学相关专业研究背景的优秀人才加入；岗位包括副研究员，博士后以及科研助理。详见：https://www.shsmu.edu.cn/sri/info/1057/2189.htm。请应聘者将个人简历（含个人基本信息、学习经历、工作经历、科研业绩、联系方式、论文发表目录等）发送至lzhang@shsmu.edu.cn。