近日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了上海交通大学医学院附属松江医院、新华医院与复旦大学联合团队的合作成果——“In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice”。

上海交通大学医学院附属松江医院神经内科、松江研究院仇子龙教授团队联合上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授、杨侃副研究员团队，复旦大学脑科学转化研究院程田林研究员团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士团队和松江医院神经内科都爱莲主任团队，聚焦由CHD3基因突变导致的Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS）这一典型神经发育性疾病，实现了脑内基因位点的精准“修错”，为自闭症等神经发育疾病的基因治疗带来突破性进展。

研究团队首先针对CHD3-R1025W热点高频突变，构建了复刻患者核心症状的人源化突变小鼠模型，为治疗研究搭建精准的“疾病模拟平台”；并创新性设计新型腺嘌呤碱基编辑器TeABE，这款“基因工匠”可精准识别并将突变的A・T碱基对修复为正常的G・C碱基对，与传统技术相比，全程无DNA双链断裂风险，大幅降低基因组紊乱风险。经细胞水平多轮筛选，团队锁定了编辑效率最高、脱靶效应最低的sgRNA与编辑器组合，通过尾静脉注射将其送入突变小鼠体内后，编辑器成功抵达小鼠多个脑区实现靶向修复，且旁观者效应极低。随着小鼠体内CHD3蛋白水平显著恢复，其社交回避、认知迟钝、运动不协调等行为异常得到显著改善，在三箱社交、新物体识别、巴恩斯迷宫等实验中均恢复正常表现。

为筑牢临床转化的安全防线，团队通过GUIDE-seq技术全基因组排查脱靶位点，结果显示人类细胞中潜在脱靶位点编辑率均低于1%，小鼠脑中该数值更低；同时对次要突变开展功能验证，确认其不影响CHD3蛋白正常功能。更重要的是，团队在非人灵长类（猕猴）模型中开展鞘内注射AAV9-TeABE实验，成功检测到明确的碱基编辑活性，验证了该技术的跨物种应用可行性，为后续临床试验积累了充足前期数据。

上海交通大学医学院附属新华医院杨侃副研究员、复旦大学脑科学转化研究院博士后李维克、上海交通大学医学院松江研究院博士研究生耿一啸、山东大学齐鲁医院小儿内科博士后张淑倩、中国科学院分子细胞科学卓越中心博士程艳波、云南大学医学院吴诗昊副研究员为论文的共同第一作者，上海交通大学医学院附属新华医院杨侃副研究员、李斐教授、复旦大学脑科学转化研究院程田林研究员、上海交通大学医学院松江研究院仇子龙教授为论文的共同通讯作者。

在研究推进过程中，上海交通大学医学院附属松江医院神经内科都爱莲主任团队给予了全方位的支持与配合。都爱莲主任团队在神经内科领域拥有丰富的临床经验和专业知识，为研究提供了宝贵的临床视角和实践指导，确保研究能够紧密结合临床实际需求，加速科研成果向临床应用的转化。中国科学院分子细胞科学卓越中心李劲松院士团队也对研究给予了指导与大力支持。

本研究得到了国家科技重大专项，国家自然科学基金、科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市科学技术委员会、上海市高水平地方高校创新团队、上海市卫生健康委员会、中科院青年创新促进会、上海交通大学医学院附属新华医院“学科攀峰计划”等资助。