学习记忆的基本过程包括记忆编码（学习）、记忆巩固和记忆提取三个阶段。长久以来，睡眠如何巩固记忆都是神经科学领域的重要科学问题。但是，记忆编码和提取的重要过程都发生在觉醒阶段，觉醒如何调控记忆编码和提取缺乏系统性综述。近日，上海交通大学医学院松江研究院李亚东研究员、第九人民医院麻醉科姜虹教授联合日本理化学研究所Thomas McHugh教授等联合在国家科学评述（National Science Review）杂志以《Wakefulness regulation of memory encoding and retrieval: structure and activity》为题发表综述论文（Review Article），总结了觉醒调控记忆新进展，并提出在阿尔茨海默病（AD）和全身麻醉术后认知障碍等疾病中，靶向觉醒系统有望改善认知障碍。

觉醒系统和觉醒水平

一直以来对觉醒系统的分类主要按照结构和神经元类型区分，如多巴胺系统、乙酰胆碱系统等。但这样的分类方法无法提示觉醒系统的功能。因此，本综述首先提出了一种新的觉醒系统分类方法，即按照功能将觉醒系统分为感觉输入与信息传递、运动输出和活动调控、认知和情感加工和自主神经和内稳态调控四个集群。各集群协同作用，维持觉醒状态并调控各项功能。

睡眠过程不是单一的，可分为深睡眠、浅睡眠和快速眼动睡眠等，觉醒状态同样如此。按照觉醒水平的高低，觉醒可分为嗜睡、自然觉醒和高度觉醒等状态。觉醒水平主要通过脑电波判断，但瞳孔大小、呼吸、心率和血压等指标也可辅助判断。觉醒水平与记忆能力呈倒U型曲线关系。觉醒水平过高或者过低都损害记忆，但适度的增加觉醒水平有助于提高记忆能力。

觉醒调控记忆编码和提取：结构基础与活动调控

觉醒如何调控记忆？本综述提出觉醒对记忆的调控建立在两大基石之上。一、结构组织：所有记忆相关脑区（如海马体、前额叶皮层、杏仁核等）均接受来自觉醒促进系统的密集神经投射。这些解剖连接构成了觉醒系统“能够”影响记忆的结构基础。二、活动依赖性调控：由外部环境或内部状态驱动的觉醒水平，决定了觉醒系统“如何”有效地调节记忆处理。适度的觉醒水平可优化记忆相关环路的运作效率。如果结构基础决定了觉醒调控记忆的内容，觉醒水平决定了活动依赖的记忆调控形式，那么背后的机制是什么？

觉醒调控记忆编码和提取：四大核心机制

记忆印迹细胞：在细胞层面，觉醒水平通过改变神经化学环境（如食欲素、组胺），直接调控神经元的固有兴奋性，从而影响哪些神经元被招募到记忆印迹中。在网络与系统层面，觉醒水平调节印迹集群的大小、特异性及其跨脑区的协同再激活，确保记忆的精确形成与高效提取。

突触可塑性：觉醒期间，持续的环境感觉输入驱动了记忆脑区内突触连接（如树突棘密度）的增强，这是记忆编码的基础。从果蝇、斑马鱼到小鼠的多物种证据表明觉醒相关环路（如下丘脑食欲素能神经元、蓝斑-去甲肾上腺素能投射）可通过诱导长时程增强等机制，直接调节记忆关键通路中的突触可塑性。

神经振荡：觉醒系统通过精确调控大脑的节律性电活动来协调记忆过程。多个促觉醒核团（如中缝背核血清素能神经元、蓝斑、下丘脑食欲素能系统、乳头体上核谷氨酸能神经元及基底前脑各细胞亚型）被证实能够调节海马theta节律、皮层gamma振荡及其耦合，这些振荡特征是支持突触可塑性与信息跨区传输的时空框架。

成年海马神经发生：本综述特别提出，觉醒系统可通过促进海马齿状回中新神经元的生成、分化与环路整合，在一个长达数周至数年的更长时间尺度上调节记忆功能。多种促觉醒神经递质与核团（如乳头体上核、下丘脑食欲素能神经元等）参与对此过程的精细调控。

连接临床：揭示神经退行性疾病与麻醉后记忆障碍的共性机制

围术期神经认知障碍：全身麻醉药（如异氟烷、丙泊酚）对多种促觉醒神经元（如基底前脑GABA能神经元、蓝斑去甲肾上腺素能神经元等）产生持续性抑制，导致觉醒水平恢复延迟，是术后记忆编码与检索障碍的重要机制。这种抑制在衰老大脑中更为严重和持久。

阿尔茨海默病与帕金森病：在AD与PD中，促觉醒核团（如蓝斑、基底前脑、下丘脑等）往往发生早期退行性病变，其功能衰退早于并加剧了经典记忆脑区的功能障碍，是导致日间过度思睡和记忆缺损的关键驱动因素。

治疗展望：以觉醒系统为靶点的干预策略

基于上述机制，研究者指出，针对觉醒系统的干预手段是改善记忆障碍的可行策略。

药物干预：如莫达非尼、Orexin受体2激动剂、盐酸哌甲酯及胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀）等，可通过提升特定神经递质系统的功能，改善觉醒水平与记忆。

行为与神经调控干预：认知训练、有氧运动、重复经颅磁刺激及经颅直流电刺激等非药物手段，也被证实能通过调节觉醒系统，促进神经可塑性，从而有益于记忆功能。

总结与意义

这项研究系统性地提出了“觉醒系统-觉醒水平-记忆功能”的调控网络，强调了清醒状态在记忆过程中的主动与核心作用。它不仅深化了我们对觉醒调控记忆基本原理的理解，也为开发针对衰老相关、神经退行性疾病及麻醉记忆损伤的创新疗法指明了方向。未来的研究致力于在分子、环路与行为水平上进一步整合这些机制，并发展精准神经调控策略。

上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副研究员罗艳佳、交大医学院松江研究院博士研究生苏伟坤、研究助理姚溦为论文的共同第一作者。复旦大学黄志力教授、陆军军医大学胡志安教授、何超教授以及中科院脑科学与智能技术卓越创新中心喻晓研究员参与讨论。本项目得到科技部重点研发计划、重大专项、国家自然科学基金等项目资助。

全文链接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaf520/8327599

李亚东课题组诚聘在体多通道电生理和神经环路背景博士后，课题组网页：https://www.x-mol.com/groups/yadleelab/publications。