仇子龙 教授，资深研究员

邮箱: qiuzilong@shsmu.edu.cn

电话: (021) 6772 2386

研究方向: 神经发育，社交行为，脑发育疾病与自闭症

教育经历

1998-2003 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，博士

1994-1998 上海交通大学生物科学与技术系，学士

工作经历

2022-至今 上海交通大学医学院松江研究院，资深研究员

2009-2022 中国科学院脑智卓越中心/神经科学研究所，高级研究员（二级）

2003-2009 加州大学圣迭戈分校（UCSD）神经生物学系，博士后

研究概述

课题组长简介

仇子龙研究员从事自闭症、瑞特综合征等神经发育疾病的生物学研究，研究成果阐述了神经发育疾病的遗传、分子与神经环路机制，并建立了自闭症的非人灵长类动物模型。在Nature, Developmental Cell, Molecular Psychiatry, Current Opinion in Neurobiology等国际生物学权威期刊上发表研究论文与应邀综述数十篇，引用逾4000次。

课题组长期受中科院、科技部、国家基金委等项目资助。仇子龙研究员于2016年获中科院上海分院杰出青年科技创新人才奖，2016年获国家基金委“杰出青年”科学基金，2017年获药明康德生命化学研究奖，2018年入选科技部“中青年科技创新领军人才”，2019年入选中组部“万人计划“与上海市优秀学术带头人，2021年获得中国神经科学学会“张香桐青年科学家奖”。

仇子龙研究员还长期致力于自闭症与生命科学的科普工作，与知识分子、果壳网公众号等科普新媒体长期合作，撰写了大量自闭症与生命科学方面的科普文章，多次参加中科院SELF、墨子沙龙、一席、造就、上海科普大讲坛等科普活动，荣获2018年上海市科普教育创新二等奖与上海市科技系统优秀志愿者称号，2020年获得“全国科普工作先进工作者”称号。2020年由湛庐文化策划发表基因科学科普专著《基因启示录》，入选国家图书馆评选的“文津图书奖”科普推荐书目。

研究方向简介

自闭症(又称孤独症)是一类严重影响儿童身心健康的神经发育性精神疾病,多在少年儿童中发病。患者多有社交障碍、语言发育障碍及广谱性发育障碍等症状,症状往往延续至成年。自闭症患病率近年来逐渐上升,已成为各国医学界不可忽视的一类常见精神疾病。目前对自闭症没有任何有效的医疗方法,现行的康复疗法也仅能减轻自闭症的症状,但是很难达到完全康复的程度。罹患自闭症的少年儿童尽管一部分患者具有某些方面的特长,但是往往无法参与正常的被教育过程,从而对其成年后正常融入社会并发挥社会功能产生巨大影响。因此,自闭症对家庭幸福,社会和谐发展都有严重的负面影响,日前已经得到社会各界的广泛共识与重视。中国的官方统计自闭症患病率尚待公布,经统计深圳地区自闭症谱系障碍的患病率为0.26%。以千分之2-3的患病率保守估计中国的自闭症谱系障碍人群也将达数百万,成为危害青少年精神健康的首位疾病。

我国对于自闭症的研究从90年代末开始,目前受到社会各界的重视,但社会大众对于其科学基础以及医学机理大多不明,很多认识还停留在早就被证实错误的“疫苗接种导致自闭症”等等,因此急需对社会大众进行自闭症的科学普及,增强社会大众对自闭症的认知度,以期待改善自闭症儿童的康复环境以及融入社会环境的可能性。

我们研究组采用分子细胞生物学、小鼠遗传学、连接组学及非人灵长类动物模型等多种手段研究自闭症致病基因在分子水平,细胞水平,神经细胞网络水平怎样对神经系统的发育和突触可塑性产生何种影响,而最终怎样导致自闭症。我们正在开展的课题与已发表的代表性工作简述如下:

一．研究导致自闭症的分子细胞与神经环路机制：

1. 探索自闭症相关MeCP2调控基因表达的分子机制,以及如何对神经可塑性以及大脑发育产生影响。我们发现MeCP2蛋白可独立于传统的转录抑制功能而直接调控核内小RNA的剪切加工,并影响神经元内小RNA的生成,提出了神经发育疾病致病机理的新观点(Cheng et al., Developmental Cell 2014)。

2.在新华医院的自闭症病例中发现了高功能孤独症候选基因SENP1，进而与交大医学院基础医学院程金科教授合作，发现SENP1基因杂合缺失小鼠具有自闭症样核心症状，且大脑中压后皮层神经兴奋性与抑制性的平衡收到破坏。研究还发现了SENP1作为去SUMO化酶的重要底物FMRP蛋白质，提供了高功能孤独症发病的可能机制（Yang et al., Cell Reports 2021）。

二．建立自闭症的非人灵长类动物模型

1. 我们与神经所非人灵长类转基因平台合作,应用基因工程方法得到携带人类MECP2基因的转基因食蟹猴,发现MECP2转基因食蟹猴表现出多种类自闭症症状如重复刻板行为及社交障碍等。此工作首次建立了精神疾病的基因工程非人灵长类动物模型,为自闭症的病理与转化研究提供重要研究平台(Liu et al., Nature 2016)。此工作获得2016年科技部评选“中国科学十大进展”,2016年中国科协评选“中国生命科学十大进展”。

2.为了加快建立自闭症非人灵长类动物模型的周期，我们与中科院昆明动物所胡新天研究员合作，运用AAV介导基因编辑系统脑内定位注射的方法，成功建立了模拟自闭症核心症状的脑内基因编辑的非人灵长类动物模型（Wu et al. Science Bulletin）。此方法还被用于建立模拟人类帕金森症状的脑内基因编辑猕猴模型，成功模拟了帕金森病的核心症状，包括肢体震颤，运动功能丧失，脑内多巴胺神经元死亡，磷酸化Alpha-synuclein的累积等，为研发帕金森病的药物与神经调控方法建立了重要动物模型（Li et al. Neuroscience Bulletin 2021）。

三．建立中国自闭症家系的基因组数据库

我们与上海精神卫生中心，新华医院,复旦儿科医院临床医生和遗传学家紧密合作,对中国的自闭症患者进行遗传学研究,期望可以深入分析中国地区自闭症发生的遗传特征,在寻找自闭症的遗传学规律的同时深入理解致病基因内在的相互作用。我们希望通过基础研究对神经系统疾病的最终治疗做出贡献。已经发表的工作有,与上海精神卫生中心杜亚松主任合作发现MECP2基因突变亦可导致自闭症(Wen et al. Molecular Autism 2017); 与复旦大学医学院,哈佛大学波士顿儿童医院吴柏林教授合作发现导致自闭症的DYRK1A基因突变(Dang et al. Molecular Psychiatry 2018)。

目前我们与上海交大医学院附属新华医院李斐主任，上海精神卫生中心杜亚松主任一起，完成了1141个核心孤独症家系的全外显子测序工作，分析得到了22个统计显著的孤独症候选基因，其中9个基因为中国人群中发现的新候选基因，在之前的欧美自闭症基因数据库中并无报道。此工作已经在Biological Psychiatry正式接收(Wang et al. Biological Psychiatry. In press)，一部分工作发表在Neuroscience Bulletin上（Yuan et al. Neuroscience Bulletin）

https://doi.org/10.1007/s12264-023-01037-6

四．对自闭症等神经遗传疾病的基因编辑与基因治疗

对于导致大脑发育障碍的单基因遗传病例如瑞特综合征是否能够运用最新的基因编辑以及基因治疗方法进行干预也是我们研究的重点之一。目前基因编辑领域进展迅猛，但是基因编辑系统对于体内基因突变的在体修复能力有待提高，我们改进了基因编辑的同源重组效率，并成功的在视网膜遗传疾病的小鼠模型中部分恢复了基因突变导致的视觉功能丧失，为进一步临床应用打下良好基础（Cai et al. Sci. Adv. 2019）。我们同时也注重对多种基因编辑系统的深入优化与改进，单碱基编辑系统（Base editing）是最近发展的较有前景的基因编辑系统之一，我们通过数据库深度挖掘，拓展了BE系统的作用效率和作用靶标范围，并有效的减少了基因编辑的脱靶率及非特异性，为单碱基系统的临床应用进一步拓宽了道路（Cheng et al. Nat Comm. 2019）。

我们运用新型单碱基编辑系统对一个导致自闭症的基因突变MEF2C-L35P在小鼠模型中进行了在体治疗的尝试。我们运用穿越血脑屏障的AAV-PHP.EB病毒衣壳作为载体，将单碱基编辑器导入小鼠脑中的神经元。我们发现基因编辑可以显著修复突变基因，提高MEF2C蛋白的含量，并可以对基因突变小鼠的自闭症样核心症状进行有效治疗，减轻了自闭症样症状和重复刻板行为表型，为基因编辑运用于自闭症等遗传疾病的治疗打下了重要基础。此工作目前在Nature Neuroscience修稿(Li et al. bioRxiv 2022.01.25.477781)。

五．脑图谱研究工作

我们与华中科技大学龚辉教授合作,运用全脑成像的fMOST技术将小鼠全脑乙酰胆碱能神经元进行了连接组水平的研究,并建立了基底前脑的乙酰胆碱神经元投射图谱,为我们进一步理解乙酰胆碱能神经元的脑内重要功能打下了重要基础(Li et al. PNAS 2018)。

六．应邀综述

应邀在神经科学研究领域权威综述期刊Current Opinion in Neurobiology上撰写应邀综述,系统性回顾了神经发育性疾病与自闭症的分子机理与可能的治疗方法(Qiu, 2018)。

代表性论文（^#共同第一作者, ^*通讯作者）

1.Wang, J.^#, Yu, J.^#, Wang, M.^#, Zhang, L.^#, Yang, K.^#, Du, X., Wu, J., Wang, X.^*, Li, F.^*, Qiu, Z. ^*(2023). De novo variants in Chinese ASD trios reveal genetic basis underlying autism with and without developmental delay and intellectual disabilities. Biological Psychiatry, in press.

2.Yuan, B.^#, Wang, M^.#, Wu, X.^#, Cheng, P., Zhang, R., Zhang, R., Yu, S., Zhang, J.^*, Du, Y.^*, Wang, X.^*, Qiu, Z.^* Identification of de novo Mutations in the Chinese Autism Spectrum Disorder Cohort via Whole-Exome Sequencing Unveils Brain Regions Implicated in Autism. Neuroscience Bulletin (2023). https://doi.org/10.1007/s12264-023-01037-6

3.Yang,K.,#,*, Shi,Y.,^#, Du,X.,^#, Wang,J., Zhang,Y., Shan,S., Yuan,Y., Wang, R., Zhou,C., Liu,Y., Cai,Z., Wang,Y., Fan,L., Xu,H., Yu,J., Cheng,J.,*, Li,F.,*, Qiu, Z.^*(2021) SENP1 in the retrosplenial agranular cortex regulates core autistic-like symptoms in mice. Cell Reports 37,109939

4.Wu,S., Li,X., Qin,D., Zhang,L., Cheng,T., Chen,Z., Nie,B., Ren,X., Wu,J., Wang,W., Hu,Y., Gu,Y.,Lv,L., Yin,Y.,* Hu,X.,*, Qiu,Z. *(2021) Induction of core symptoms of autism spectrum disorders by in vivo CRISPR/Cas9-based gene editing in the brain of adolescent rhesus monkeys. Science Bulletin. 66:937-946

5.Li,S.,Yuan,B.,Cao,J.,Chen,J.,Chen,J.,Qiu,J.,Zhao,X.,Wang,X.,* Qiu,Z.* ,Cheng,T.* (2020) Docking sites inside Cas9 for adenine base editing diversification and RNA off-target elimination. Nature Communications 11(1):5827

6.Cheng T.*, Li S., Yuan B., Wang X., Zhou W., Qiu, Z.* (2019) Expanding C–T base editing toolkit with diversified cytidine deaminases. Nature Communications 10: 3612

7.Cai Y^#, Cheng TL^#, Yao Y^#, Li X, Ma Y, Bao J, Li L, Zhao H, Zhang M*, Qiu Z*, Xue T*. (2019) In vivo genome editing rescues photoreceptor degeneration via a Cas9/RecA-mediated homology-directed repair pathway. Science Advances 5(4):eaav3335

8.Li X^#, Yu B^#, Sun Q, Zhang Y, Ren M, Zhang X, Li A, Yuan J, Madisen L, Luo Q, Zeng H, Gong H*, Qiu Z* (2018) Generation of a whole-brain atlas for the cholinergic system and mesoscopic projectome analysis of basal forebrain cholinergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 115(2):415-420

9.Dang T, Duan W, Yu B, Tong DL, Cheng C, Zhang YF, Wu W, Ye K, Zhang WX, Wu M, Wu B, An Y, Qiu Z*, Wu BL* (2018) Autism-associated Dyrk1a truncation mutants impair neuronal dendritic and spine growth and interfere with postnatal cortical development. Molecular Psychiatry 23(3):747-758

10.Qiu, Z* (2018) Deciphering MECP2 - associated disorders: disrupted circuits and the hope for repair. Current Opinion in Neurobiology 48:30-36 (Invited review)

11.Wen Z, Cheng TL, Li GZ, Sun SB, Yu SY, Zhang Y*, Du YS*, Qiu Z* (2017) Identification of Autism-Related MECP2 Mutations by Whole-Exome Sequencing and Functional Validation. Molecular Autism 8:43

12.Yang K, Yu B, Cheng C, Cheng TL, Yuan B, Li K, Xiao JH, Qiu Z*, Zhou YX* (2017) Mir505-3p regulates axonal development via inhibiting autophagy pathway by targeting Atg12. Autophagy 13:1679-1696

13.Liu, Z.^#, Li, X.^#, Zhang, J., Cai, Y., Cheng, T., Cheng, C., Wang, Y., Zhang, C., Nie, Yan., Chen, Z., Bian, W., Zhang, L., Xiao, J., Lu, B., Zhang, Y., Zhang., X., Sang, X., Wu, J., Xu, X., Xiong, Z., Zhang, F., Yu, X., Gong, N., Zhou, W., Sun, Q.*, Qiu, Z.* (2016) Autism-like behaviors and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 530:98-102

14. Cheng, T., Wang, Z., Liao, Q., Zhu, Y., Zhou, W., Xu, W., Qiu, Z.* (2014) MeCP2 suppresses nuclear microRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex. Developmental Cell 28:547-560