2026年7月16日，期刊Gut在线发表题为Multimodal C9-66 CAR-T cell immunotherapy improves outcome in preclinical models of pancreatic cancer的研究文章。该研究由上海交通大学公共卫生学院Christopher Heeschen教授，姜珂博士与 中国医药大学Alexandra Aicher团队、马偕医学大学等多家机构合作完成。研究团队开发了靶向肿瘤特异性糖胺聚糖——癌胚硫酸软骨素（ofCS）的C9-66嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），并通过代谢增强和肿瘤微环境（TME）多模态重编程，显著提高了胰腺导管腺癌（PDAC）临床前模型中的抗肿瘤疗效和生存期。该研究为胰腺癌及多种ofCS阳性实体瘤的免疫治疗提供了全新的临床转化策略。

胰腺导管腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率低于10%，对现有免疫疗法普遍耐药。CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中成效显著，但在胰腺癌等实体瘤中进展缓慢，主要障碍在于缺乏肿瘤特异性靶抗原以及高度免疫抑制的肿瘤微环境。ofCS是一种在肿瘤细胞表面特异性高表达、而正常成人组织中几乎不存在的糖胺聚糖，是理想的CAR-T靶点。研究团队此前开发的C9单链抗体（scFv）能够高亲和力识别ofCS的特定表位，为本研究奠定了关键基础。

研究团队证实ofCS在多种小鼠和人源胰腺癌模型及临床标本中持续高表达，而在正常组织中几乎不表达，验证了其肿瘤特异性。在此基础上，团队构建了基于C9 scFv的鼠源和人源CAR-T细胞。为优化CAR结构，团队引入电荷平衡突变设计出C9-66变体，显著降低了因持续性信号引起的T细胞耗竭，增强了细胞因子分泌和体内持久性。在多种原位胰腺癌模型中，单次输注C9-66 CAR-T细胞使中位生存期较对照组延长近一倍。通过NanoLuc活体成像追踪，证实CAR-T细胞能够有效浸润致密肿瘤间质并长期驻留。

为进一步提升CAR-T细胞代谢适应性，研究团队筛选了多种代谢调节剂，发现肌苷（inosine）能显著增强CAR-T细胞的中央记忆表型分化、减少耗竭标志物表达，并促进颗粒酶B、TNFα和IFN-γ的分泌，联合C9-66 CAR-T细胞在体内取得更优的抗肿瘤效果。此外，团队首次将核受体NR5A2过表达应用于CAR-T细胞，发现其能选择性提升CD8+ CAR-T细胞的线粒体氧化磷酸化（OCR），增强增殖能力并降低LAG3表达，在肝转移模型中实现完全清除转移灶。由于胰腺癌TME中存在大量免疫抑制性细胞和致密纤维基质，研究团队进一步设计了多模态联合方案：先短暂使用GLP-1受体激动剂司马格鲁肽重编程癌相关成纤维细胞（CAF），随后通过渗透泵持续给予GLP-1受体拮抗剂Exendin-9-39减轻T细胞耗竭，同时联合CSF-1R抑制剂PLX5622清除免疫抑制性巨噬细胞，并在CAR-T输注后启动PD-1抗体阻断。该时空协调的多模态策略在侵袭性原位CHX2000模型中显著延缓肿瘤生长、延长生存期，效果优于单一疗法或CAR-T单用。

本研究开发的C9-66 CAR-T平台兼具高肿瘤选择性和良好的安全窗口，在多种小鼠和人源肿瘤模型中均未观察到明显脱靶毒性。人源C9-66 CAR-T细胞在体外和体内均能特异性溶解患者来源的胰腺癌原代细胞，证实了其临床转化潜力。

上海交通大学公共卫生学院姜珂博士、中国医药大学硕士研究生赖巨虎、上海交通大学公共卫生学院董爽博士和马偕医学大学李启宾博士为本文共同第一作者。Christopher Heeschen教授和Alexandra Aicher教授为本文共同通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金等多项基金资助。