肿瘤免疫治疗作为备受关注的创新肿瘤治疗方案，已成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。其中，免疫检查点疗法是抗肿瘤免疫治疗领域中的一个重要研究方向。尽管PD-1/PD-L1抗体在多种癌症治疗中表现出良好的治疗效果，但仍有一部分患者由于原发性或获得性耐药而无法从中受益，限制了其临床应用。因此，开发新型的免疫调节剂克服肿瘤的耐药性，进一步提高临床响应率，对促进肿瘤免疫治疗疗效具有重要意义。

近日，上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授、巴乾研究员、上海大学陈雨教授以及中科院营养与健康研究所乐颖影研究员等人在国际学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表题为“Mesoporous silica nanoparticles inflame tumors to overcome anti-PD-1 resistance through TLR4-NFκB axis”的论文。该研究首次证明非功能化的纳米材料能够克服肿瘤对PD-1抗体的耐药性，增敏PD-1抗体的治疗效果，揭示了纳米材料的固有生物学效应对免疫疗法的影响。

介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous silica nanoparticles，MSNs）作为新一代纳米材料的代表，被认为是最有希望用于临床应用的药物载体。然而，目前大多数研究集中在MSNs的功能化设计上，关注MSNs作为药物载体在肿瘤治疗中发挥的作用，对MSNs的固有生物学效应在肿瘤免疫治疗中的作用未有报道。

该研究发现，在多种PD-1抗体耐药的肿瘤模型中，MSNs均能够克服肿瘤对PD-1抗体的耐药性，增敏PD-1抗体的治疗效果，显著地抑制了肿瘤的生长和术后复发过程，有效地延长了小鼠的生存期限，且无毒副作用（图1）。

图1 MSNs增敏PD-1抗体治疗效果

机制研究发现，MSNs能够靶向肿瘤组织中巨噬细胞，直接作用于巨噬细胞表面TLR4受体并激活下游NF-κB信号通路，驱动T细胞招募相关趋化因子（Ccl5/Cxcl9/Cxcl10）的分泌，增强CD8+T细胞的浸润。通过联合PD-1抗体，MSNs能够在治疗早期，快速地建立了T细胞炎症性的肿瘤微环境，从而克服肿瘤对PD-1抗体的耐药性（图2）。综上，该研究揭示了非功能化的纳米材料在肿瘤免疫治疗中的作用和机制，为介孔二氧化硅以及其他纳米材料在肿瘤免疫治疗中的潜在应用提供了理论基础，为进一步开发新型纳米药物提供了科学依据。

图2. MSNs增敏PD-1抗体治疗的作用机制

上海交通大学医学院公共卫生学院博士后孙马钰、硕士研究生顾鹏飞、博士后杨阳为该论文共同第一作者，该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002508