2024年2月29日，上海交通大学医学院附属新华医院结直肠外科/上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏、刘辰莹研究团队在Cell Death & Differentiation期刊发表题为AMBRA1 promotes intestinal inflammation by antagonizing PP4R1/PP4c mediated IKK dephosphorylation in an autophagy-independent manner的研究论文，该研究发现AMBRA1可与IKK复合物及蛋白磷酸酶4调节亚基1及其催化亚基（PP4R1/PP4c）互作，竞争性抑制PP4R1/PP4c对IKK的去磷酸化作用，从而促进肠道炎症反应，并削弱英夫利西单抗（IFX）的靶向抗炎作用，为难治性IBD患者的临床靶向治疗提供了新的治疗策略。

　　炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种临床疾病类型。IBD的发病与遗传、环境、饮食、微生物感染及免疫等多种因素有关。核心致病机制是身体启动了异常的肠道免疫反应，自我攻击从而导致肠道炎症反应和损伤。突出的病理表现为肠黏膜炎性损伤、肠壁（也包括整个消化道）的慢性增生性炎症和肠壁纤维化，继而引发肠段狭窄、梗阻以及炎症引流不畅并发的各种瘘管、窦道、脓肿、穿孔等。这些并发症加剧了患者整体营养、免疫、发育、生理和心理状态的恶化，逐渐致残，甚至致死。无论是内科药物如氨基水杨酸类、皮质类固醇类、免疫抑制剂、新近的以肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor α，TNF-α）拮抗剂为代表的生物靶向治疗均无法根治炎症，维持长期的临床缓解和黏膜愈合。近25%UC患者和70%CD患者因药物治疗失败或发生严重并发症需要外科手术干预，凸显了IBD病因学及生物制剂耐药原因的复杂性。

　　杜鹏教授研究团队长期致力于结直肠粘膜免疫异常及炎症发生机制、肠道纤维化狭窄发生机制及生物制剂耐药的分子机制研究，并取得一系列成果。最新研究发现，自噬相关蛋白AMBRA1（Autophagy/Beclin-1 regulator 1）通过N端结构域（1-532 AA）竞争性抑制PP4R1/PP4c与IKK复合物的结合，从而拮抗了PP4R1/PP4c对IKK的去磷酸化作用，进而促进NF- B通路激活，加重肠道炎症反应。而在炎症刺激条件下，IKKα通过磷酸化AMBRA1抑制CUL4A与AMBRA1的蛋白互作以及CUL4A对AMBRA1的K48多聚泛素化修饰，从而增强AMBRA1蛋白稳定性。更为重要的是，课题组首次证实敲低AMBRA1表达可显著增强抗TNF-α为代表的生物制剂IFX的靶向抗炎效应，揭示了靶向AMBRA1增强生物制剂IFX抗炎疗效的机制和新策略。