2023年5月3日，上海交通大学基础医学院组织胚胎学与遗传发育学系李令杰课题组在国际学术期刊Briefings in Bioinformatics在线发表题为 “InferLoop: leveraging single-cell chromatin accessibility for the signal of chromatin loop” 的研究论文。研究中开发了一款用于分析单细胞染色质可及性测序数据（scATAC-seq）的新型计算工具InferLoop,该工具通过构建数学模型计算皮尔逊相关系数的扰动，进而预测细胞类型特异的染色质三维结构信号。

目前，解析细胞类型特异的染色质三维结构仍是一项艰巨的挑战。为了解析细胞类型特异的染色质三维结构，最新的实验方法是使用单细胞测序技术直接捕获基因组的三维互作信息（例如scHi-C等。）。然而，这些实验方法的操作过程较为复杂，对于大规模、高通量的单细胞样本仍然难以实现。与单细胞染色质三维结构测序技术不同，单细胞染色质可及性测序技术相对简便，已被广泛应用于破译细胞内表观调控的异质性。与此同时，针对单细胞可及性测序数据的计算工具也变得不可或缺。使用计算工具（Cicero、ArchR等），研究人员已经可以通过“信号峰”（Peak）之间的相关性，预测数据峰之间的三维互作关系（Loop）。基于预测得到的三维互作关系，研究人员可以通过检查不同细胞类型内Peak的高低，大致评判是否存在细胞类型特异的染色质三维结构，但仍缺乏精确量化染色质三维互作关系在不同细胞类型内的强弱程度的计算方法。

为了解析细胞类型特异的染色质三维结构，该研究团队开发出一种用于精确量化染色质三维互作关系在不同细胞类型内强弱的新型计算工具InferLoop。针对用户输入的单细胞染色质可及性测序数据，InferLoop首先要求用户使用Cicero或ArchR等工具生成Loop列表，然后通过将临近的细胞聚集形成簇（bin）来增加信号的可靠性，最后通过计算皮尔逊相关系数的扰动来得到每个细胞簇在每个Loop的信号。为了说明该方法的准确性，研究团队将预测得到的信号与单细胞染色质三维结构测序得到的Loop信号进行了比较，说明了InferLoop的效果优于其他计算模型。此外，该研究还发现InferLoop在更广泛的应用场景中也具较高的实用价值，包括：1、利用单细胞染色质可及性测序数据或空间染色质可及性测序（spatial-ATAC-seq）数据预测细胞类型特异的染色质三维互作关系；2、利用染色质三维互作关系的信号预测基因表达水平；3、利用细胞类型特异的染色质三维互作关系解释基因组非编码区域的生物学意义。该研究不但开发出更加准确并且适用广泛的单细胞分析新工具，并进一步加深了人们对于细胞类型特异的染色质三维结构的认识。InferLoop的使用信息请见：https://github.com/jumphone/inferloop。

 上海交通大学基础医学院组织胚胎学与遗传发育学系李令杰研究员为该论文的通讯作者，张丰助理研究员为该研究论文的第一作者和共同通讯作者。此外，参与该项工作的人员还包括李令杰课题组的焦慧媛等多名研究生，以及合作方上海交通大学医学院附属儿童医院周君梅课题组与上海交通大学医学院附属第九人民医院沈键锋课题组。本研究得到国家重点研发计划干细胞专项、国家自然科学基金委、上海市科委、上海交通大学新进青年教师启动计划，以及上海市生殖医学重点实验室、细胞分化与凋亡教育部重点实验室、上海市细胞稳态调控与疾病前沿科学研究基地和基础医学院公共技术平台的支持。

图1：InferLoop单细胞分析工具的计算框架以及该工具的应用场景。

 课题组简介：课题组长李令杰研究员，上海交通大学医学院组织胚胎学与遗传发育学系/上海市生殖医学重点实验室课题组长，博士生导师，主要研究方向为“干细胞分化发育与疾病的表观遗传调控”，目前的研究专注于皮肤分化发育的表观基因组调控以及再生医学研究。李令杰研究员在干细胞再生医学以及表观基因组学领域积累了丰富的研究经验并取得多项重要成果，在Cell Stem Cell, Cell Reports, PNAS，Brief Bioinform，eLife等杂志发表十多篇论文。研究成果获得过教育部自然科学二等奖、上海市自然科学三等奖、第64届国际皮肤生物学年会青年科学家奖（64th Annual Montagna Symposium on the Biology of Skin, Travel Award for Young Investigators）等多项荣誉。实验室研究工作目前获得国家科技部、自然基金委、上海市科委以及高层次人才计划等基金资助。本课题组致力于干细胞分化发育与疾病的表观遗传调控研究。现因科研工作需要面向海内外招聘博士后及实验技术员，从事基因组学以及干细胞生物医学研究，热忱欢迎青年才俊联系加入课题组。（实验室网页：https://www.shsmu.edu.cn/cbms/info/1063/4066.htm;电子邮箱：lingjie@shsmu.edu.cn）。

原文链接：https://doi.org/10.1093/bib/bbad166