【新闻事件】：本周的《科学》杂志发表一篇题为《化学登月计划》（A moonshot for chemistry）的文章，介绍伊利诺伊大学Martin Burke教授的一个宏伟计划。Burke教授认为其它学科纷纷吸引巨额投入资助自己领域的重大项目，但化学领域一直没有大的动作。他提议一个化学登月计划，准备用20年时间、花10亿美元合成1400个特殊中间体，然后用自动合成仪合成75%的所有天然产物。罗氏的早期研发负责人John Reed认为这是个颠覆性想法，但著名化学家Larry Overman认为天然产物和现在已经可以自动合成的多肽、核酸不同，结构更复杂、合成更困难，但他赞扬Burke是个有远见的科学家。

【药源解析】：多肽、核酸的合成早已经自动化。Burke两年前曾设计了一个合成机器人，可以自动合成非多肽、核酸化合物，所以理论上这个设想并非无法实现。但是多数天然产物比多肽要复杂得多，合成更是困难得多。因为天然产物合成需要选择性形成C-C键，这比多肽的酰胺键、核酸的C-O键要困难。诺奖获得者Sharpless十几年前提出点击化学理念时指出C-C键应该留给大自然去合成，化学家应该关注杂原子的成键。

现在有一半以上药物是天然产物和衍生物，很多诊断探针、香料、化妆品成分也来自天然产物，所以天然产物有重要价值是毋庸置疑的。天然产物的生物合成通常要占用大量DNA内存，所以一定有帮助物种生存的功能。多数天然产物是为了抵御捕猎者，尤其是无法逃跑的植物和低等生物只能靠化学防御生存。也有其它功能如吸引同伴、威胁竞争对手等。所以天然产物经过数亿年的物竞天择通常与蛋白或其它生物大分子有合适的结合能力。这与现在来自老项目或组合化学的筛选化合物库有重要区别。前者受传统项目性质的限制，后者往往包括一些容易合成、但生物功能未知的化合物。

但是这个计划叫做化学登月计划也是有原因的。登月计划通常只用颠覆性技术解决一个重大科学问题，成功率根据定义应该很低（a moonshot is longer than a longshot）。天然产物到底有多少没人知道，不知这75%的数字是怎么估算的。1400个中间体要想合成75%的可能天然产物必然涉及很多复杂环境下的化学键建造，这并非一件容易的事情。事实上直到最近天然产物合成一直是一个定义化学最先进技术、考验化学家创造力的一项科学活动。Burke两年前的合成机器人只操作Suzuki反应，这是最可靠的化学反应之一。很多化学键的形成即使最优秀的化学家也没有把握，机器人就更难以准确判断。当然如果结构复杂，构效关系研究也更困难。比如Paratek的最新四环素只比10年前的老药物少了个羰基，并非他们不想大改结构而是化学修饰很难。

尽管存在诸多障碍，但是我们还是要为Burke教授的大胆设想点赞。化学多年来被认为是成熟学科，天然产物合成已经萎缩到目不忍睹的程度。这个领域需要设立一个难以达到的目标来激励、吸引年轻的人才。当然如果这个计划即使只实现一部分也会大大扩展活性化学空间，所以对制药界和化学生物学的意义是重大的。