近年来，利用患者自身肿瘤组织制备个体化癌症疫苗已成为肿瘤免疫治疗的重要方向。然而，免疫抑制性的肿瘤微环境严重削弱抗肿瘤免疫反应。实体肿瘤细胞可通过高表达组织因子等方式诱发全身或肿瘤局部凝血。肿瘤局部血栓一方面可阻塞瘤内血管，阻碍治疗药物与免疫细胞（如细胞毒性T淋巴细胞）向肿瘤核心区域的浸润；另一方面，肿瘤血栓会加剧肿瘤缺氧，促进免疫抑制因子（如TGF-β1）的释放，从而直接抑制免疫细胞功能。

为解决上述难点问题，上海大学董霄副教授团队联合上海交通大学医学院附属同仁医院方超教授、上海交通大学医学院临床药学院顾智淳主任团队，开发了一种pH响应型聚合物纳米激动剂（cDVPMA），通过协同光动力治疗、STING通路激活与肿瘤血栓抑制三重机制，显著增强原位肿瘤疫苗的疗效，为高凝状态相关肿瘤的免疫治疗提供了新思路。相关成果发表于国际领先期刊《Journal of Nanobiotechnology》（影响因子：12.6）。

研究团队设计并构建了一种pH响应型聚合物纳米激动剂（cDVPMA），该纳米激动剂将光敏剂（Verteporfin）、STING激动剂（2',3'-cGAMP）及凝血酶抑制剂（达比加群酯）共同封装于含叔氨基团的纳米聚合物囊泡中。cDVPMA在进入肿瘤微环境后，可响应其弱酸性条件而发生溶胀，进而实现药物的局部可控释放。在近红外激光照射下，Verteporfin介导的光动力治疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，形成个体化“抗原库”。与此同时，2',3'-cGAMP作为免疫佐剂激活STING信号通路，促进树突状细胞等抗原呈递细胞的成熟，进而增强T细胞的活化和招募。而达比加群酯则通过抑制凝血酶，有效阻断瘤内血栓形成，从而改善肿瘤微循环、缓解缺氧、降低免疫抑制因子水平。该过程如同为免疫细胞“清障通路”，确保活化的T细胞能够有效浸润肿瘤并发挥杀伤功能。

图1 cDVPMA增强光动力疗法驱动原位肿瘤疫苗的示意图。（A）cDVPMA的制备示意图。（B）cDVPMA抑制肿瘤内血栓形成并增强光动力疗法驱动原位肿瘤疫苗的作用机制示意图。

在4T1小鼠乳腺癌模型中，cDVPMA联合近红外激光照射不仅有效抑制原发性肿瘤生长与远处转移，还成功诱导机体形成持久免疫记忆，从而有效抵抗肿瘤再攻击。该研究通过一体化纳米平台实现对肿瘤微环境的多维度、协同性重塑，为高凝状态相关恶性肿瘤的治疗提供借鉴。

本研究发表于《Journal of Nanobiotechnology》，上题为“Multifunctional nanoagonist enhances photodynamic therapy-driven in situ cancer vaccination by inhibiting tumor thrombosis”。

全文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-025-03843-8