1.Science：新技术能够研究天然的膜蛋白，有望引发疾病研究变革

doi:10.1126/science.aau0976

在生物中，膜保护我们所有的细胞和它们内部的细胞器，包括作为细胞能量工厂的线粒体。膜上镶嵌着由蛋白组成的分子机器，从而能够让分子货物从中进出。因此，研究这些处于天然状态的镶嵌在膜中的分子机器对于理解疾病机制和提供新的治疗靶标至关重要。然而，目前用于研究它们的方法涉及将它们从膜上移除，这能够改变它们的结构和功能特性。

如今，在一项新的研究中，来自英国牛津大学和伦敦帝国理工学院等研究机构的研究人员证实利用质谱方法能够分析膜内作为一个整体存在的完整蛋白机器的结构。相关研究结果发表在2018年11月16日的Science期刊上，论文标题为“Protein assemblies ejected directly from native membranes yield complexes for mass spectrometry”。

这种技术涉及让样品在超声频率下振动，这样细胞就开始裂解。然后，电流施加的电场将这些蛋白机器从膜中弹出，并直接将它们提供给一台质谱仪---一种能够根据质量检测分子化学'特征'的仪器。这些膜蛋白机器不仅能够在这种弹出中存活下来，而且这种分析还揭示了它们彼此之间如何沟通，如何被引导到它们的最终位置上并将它们携带的分子货物运输到细胞中。

2.Science：重大进展！开发出一种新型炎症抑制剂---小分子OGG1抑制剂

doi:10.1016/science.aar8048; doi:10.1016/science.aav4744

在一项新的研究中，由瑞典卡罗林斯卡研究所领导的一个多学科研究小组开发出一种具有新作用机制的抗炎药物分子。通过利用这种抗炎药物分子抑制某种蛋白，他们能够减少引发炎症的信号。相关研究结果发表在2018年11月16日的Science期刊上，论文标题为“Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation”。论文通讯作者为卡罗林斯卡研究所肿瘤病理学系的Thomas Helleday教授和美国德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部的Istvan Boldogh。

Helleday说，“我们开发出一种抑制炎症的新型药物分子。它作用于一种蛋白上，我们认为这种蛋白是炎症如何在细胞中产生的一个通用机制。”

正是在开发出能够抑制一种修复DNA氧化损伤的酶的新型分子的过程中，这些研究人员吃惊地发现这个新型分子也抑制炎症。他们证实这种称为8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1）的酶除了修复DNA之外，也触发炎症产生。这种抑制剂阻断诸如TNFα之类的炎性蛋白释放。在对患有急性肺病的小鼠开展的临床前试验中，他们成功地抑制了这些小鼠体内的炎症。

3.Science：膳食脂肪到底有益还是有害？

doi:10.1126/science.aau2096

在一篇发表在Science期刊上的标题为“Dietary fat: From foe to friend?”的综述类型文章中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、波士顿儿童医院、哈佛医学院、俄亥俄州立大学和弗雷德-哈金森癌症研究中心的研究人员针对这些问题达成了共识并设置了未来的研究议程。

这些研究人员一致认为，没有特定的脂肪与碳水化合物的比例最适合于每个人，而具有较低的碳水化合物和精制谷物的整体高质量饮食将有助于大多数人保持健康的体重和较低的慢性疾病风险。

论文通讯作者、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院营养学系教授和波士顿儿童医院医生David Ludwig说，“这是我们如何能够超越饮食之争的典范。我们的目标是组建一支具有不同专业领域和不同观点的团队，并在不掩饰差异的情况下确定意见相同的领域。”

4.Science：著名华人学者庄小威再发力作，构建出下丘脑视前区的细胞空间图谱

doi:10.1126/science.aau5324; doi:10.1126/science.aav4841

科学家们早就意识到为了研究大脑，就必须了解组成大脑的细胞。如果获取一块大脑组织，研究组织中细胞表达的基因，这可发现大脑组织中存在多少种细胞类型，但是这仍然会留下一大大问题：为了研究这些细胞表达的基因，需要将它们从大脑组织中脱离下来，然而，这会丢失宝贵的信息---它们是如何在组织中组装在一起的。因此，如果人们想要真正地理解大脑，就需要了解大脑中的细胞所在的空间环境。不同于肝脏或其他器官的是，大脑的不同寻常之处在于大脑中的细胞以一种对称的形式进行组装，因此在研究一块大脑组织时，应当不仅能够观察这种组织中有哪些细胞类型，而且还能够观察它们在哪里，它们周围有哪些类型的细胞。

幸运的是，美国哈佛大学的庄小威（Xiaowei Zhuang）教授及其团队近年来开发出一种称为MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In-Situ Hybridization）的单分子成像技术（Science, 2015 , doi:10.1126/science.aaa6090）。

在一项新的研究中，通过使用MERFISH，Zhuang与哈佛大学的Catherine Dulac教授合作，着手解决那些长期困扰着试图理解大脑运作方式的科学家们的问题。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region”。

基于下丘脑中存在的细胞类型的分子特征和其他具有功能重要性的基因，这些研究人员利用MERFISH对下丘脑的整个视前区中150多个基因进行成像分析，以便在原位鉴定出存在的细胞类型并且针对细胞所在的位置构建出一种空间图谱。他们利用scRNAseq和MERFISH鉴定出大约70种不同的神经元亚型，它们中的大多数是之前未知的。此外，MERFISH成像还允许他们观察这70种经元亚型的空间分布以及非神经元细胞类型的空间分布。

5.Science：将人脑细胞移植到小鼠大脑中有助深入认识唐氏综合症等神经疾病

doi:10.1126/science.aau1810

在一项新的研究中，来自英国、葡萄牙和瑞士的研究人员将人脑细胞移植到小鼠大脑中，首次观察到它们如何生长和彼此之间建立连接。这允许他们在一种比以前更自然的环境中研究人脑细胞之间相互作用的方式。基于这种技术，他们通过使用由两名唐氏综合症患者捐献的细胞构建出唐氏综合症模型。此外，他们还描述了来自唐氏综合症患者的脑细胞与来自没有患上这种疾病的人的脑细胞之间的差异。他们表示，他们的方法可能在未来用于研究一系列脑部疾病，包括精神分裂症，痴呆症和自闭症。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome”。

至关重要的是，这种技术允许科学家研究脑细胞之间如何进行通信。脑细胞之间形成的连接能够让它们彼此间交谈，而且经常在痴呆症和帕金森病等疾病中首先遭受损伤。这种情况早在脑细胞自身开始死亡之前就已经发生了。但是这些连接是如此之小以至于诸如核磁共振成像（MRI）和正电子放射断层造影术（PET）之类的扫描工具不能够观察到它们。在这项新的研究中，这些研究人员采用了一种革命性的称为体内双光子显微镜（in vivo 2-photon microscopy）的技术，这允许他们不仅能够观察单个活的脑细胞，而且也能够观察它们之间形成的连接。

在这项研究中，这些研究人员首先从唐氏综合症患者体内取出一些皮肤细胞，随后在实验室中将它们进行重编程而产生诱导性多能干细胞（iPS细胞），接着利用ips细胞产生脑细胞。他们对这些脑细胞进行基因改造以便能够监测它们的活动。他们随后能够将这些人脑细胞移植到活小鼠的大脑中，并随着时间的推移，监测它们的发育和功能。这些人脑细胞不仅形成了复杂的网络，而且还开始以与正常脑细胞非常相似的方式进行通信。他们原本希望一些人脑细胞能够在小鼠大脑内生长，但是令人吃惊的是，他们观察到这些人脑细胞茁壮成长，很快就会彼此间交谈和合作。

6.Science：重磅！发现迄今为止最小的功能性CRISPR系统---CRISPR-Cas14

doi:10.1126/science.aav4294

一群古老的包含地球上一些最小生命形式的微生物也拥有迄今为止发现的最小的CRISPR基因编辑系统。在这种基因编辑系统中，一种称为Cas14的蛋白与Cas9存在着亲缘关系，但在大小上仅为后者的三分之一。Cas9是革命性基因编辑工具CRISPR-Cas9中的一个发挥作用的蛋白组分。

虽然Cas9是从细菌中分离出来的，但是Cas14是在一群古细菌---细菌的原始亲属---的基因组中发现的。Cas9和其他的Cas蛋白是细菌进化出来的保护自己免受病毒入侵的防御系统的一部分。作为靶向酶，它们非常有选择性地寻找和结合细菌中的特定DNA或RNA序列，即那些与CRISPR记忆库中储存的序列相匹配的DNA或RNA序列，随后切割这种DNA或RNA序列，从而阻止新的病毒入侵者。与Cas9一样，Cas14具有作为生物技术工具的潜力。由于具有较小的体积，Cas14可能用于编辑小细胞或某些病毒中的基因。不过鉴于它的单链DNA切割活性，它更有可能改善目前正在开发的用于快速诊断传染病、基因突变和癌症的CRISPR诊断系统。

Cas14与Cas12和Cas13相类似，这是因为在结合到它的靶DNA序列上后，它开始不加选择地切割细胞内的所有单链DNA。相反，Cas9仅结合并切割靶双链DNA。不加选择地切割单链DNA可能是治疗中的一种缺点，但在诊断方面具有很大的优势。Cas14蛋白可与附着在单链DNA片段上的荧光标记物组合使用。当Cas14与它的靶DNA序列（一种癌基因或传染性细菌中的一种基因）结合并开始切割DNA时，它也会切割与这种荧光标记物连接在一起的单链DNA片段，从而产生荧光信号。

作为Harrington的一名同事，Janice Chen补充道，“Cas14以比Cas12更特异性的方式靶向单链DNA。这真地是一个非常意外的发现。这是因为它太小了，我们几乎认为它无法发挥作用，但是实际上，它是超级特异性的，这使得它成为诊断工具箱的一个非常强大的补充。”

Harrington、Chen及其同事们（包括CRISPR-Cas9发明人、加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授Jennifer Doudna），已对Cas14进行改进，使得它能够用于当前使用Cas12和Cas13快速检测传染性生物和基因突变存在的诊断系统（称为DETECTR）之中（Science, Published Online: 15 Feb 2018, doi:10.1126/science.aar6245）。Harrington、Doudna和Chen是一家名为Mammoth Biosciences的公司的联合创始人，该公司正在将DETECTR商业化。

7.Science：鉴定出一碳代谢所需的线粒体丝氨酸转运蛋白SFXN1

doi:10.1126/science.aat9528

一碳代谢（one-carbon metabolism, 也称一碳单位代谢）是嘌呤合成所需的一个通用代谢过程，并支持癌细胞的高水平增殖。将丝氨酸转运到线粒体中提供了生物合成所需的大部分一碳单位。Nora Kory等人通过遗传筛选鉴定出长期寻求的线粒体丝氨酸转运蛋白SFXN1。阐明丝氨酸转运的这个关键步骤对于我们理解代谢非常重要，并且对癌症治疗具有潜在意义。