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热点回应|从马兜铃酸再谈中药安全性评价

 

 

时间:2019-09-08

 

 

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最新研究进展

继2017年Steve Rozen等在Science Translational Medicine杂志发表“马兜铃酸及其衍生物与台湾及亚洲地区肝癌广泛相关(Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia)”论文之后,马兜铃酸甚这一中药安全性问题被推至舆论风口浪尖。近日,上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队发表于Hepatology期刊的新论文“马兜铃酸诱致小鼠和人体肝癌的突变特征(The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers)”中提到“单独服用马兜铃酸就能引起小鼠肝癌”。有媒体认为该研究给出了马兜铃酸直接导致肝癌的“实锤”。但笔者认为,该结论成为定论为时尚早,此项研究的积极意义在于:在尚不能完全禁用含有马兜铃酸中药的情况下,明确提示了什么样的人服用马兜铃类药物会更加危险。

提示1

儿童应尽量避免服用含马兜铃酸中药?

小鼠/大鼠致癌实验结果是目前确定受试物是否致癌(动物致癌物)的主要实验依据,那么为什么之前文献报道的多个实验中,动物经马兜铃酸给药后没有发现肝脏出现突变和肿瘤呢?笔者注意到该论文与以往研究最重要的一个不同之处就是致癌实验所使用的小鼠是2周龄的(小鼠尚处于哺乳期,相当于人类1-2岁婴幼儿)。而之前报道的研究都采用成年动物,致癌的靶器官是泌尿系统而非肝脏,即成年动物单独给予马兜铃酸未观察到肝脏肿瘤。幼年动物在生长期肝脏细胞分裂旺盛,马兜铃酸导致的DNA损伤和突变更容易通过细胞分裂被固定和传递下去,这可能是该论文能得出幼鼠诱发肝癌的原因。肿瘤的发生是一个极其漫长的过程,不排除幼年时期摄入的马兜铃酸可能为成年后患癌埋下种子,因此,该论文可提示儿童应尽量避免使用含有马兜铃酸的药物。


提示2

肝病患者服用含马兜铃酸中药更危险?

那么,成年后的中国人肝癌发病主要是因为马兜铃酸摄入引起的吗?笔者认为现有研究数据尚不足以给出确切答案。需要关注该论文的另一个点是四氯化碳前处理动物后再给药的实验设计。四氯化碳常用于动物实验肝损伤造模,该论文结果表明了肝脏有损伤时摄入马兜铃酸比非损伤状态下更容易引发癌症。流行病学研究发现中国肝癌发病的首要原因就是乙型肝炎,中西药合用治疗乙型肝炎在临床非常常见,处方中常见的十三味疏肝胶囊、二十五味绿绒蒿胶囊/丸、二十五味松石丸等都含有相应马兜铃科植物。因此,肝病患者是否能再食用含有马兜铃酸的药物,需要深入研究并且刻不容缓。至于人群研究中的生物信息学测序数据,不能作为直接证据,但可作为理论依据,而对马兜铃酸与人致癌性的评价需要结合动物实验和临床研究发现进行综合分析。


提示3

推进含马兜铃酸中药安全性评价工作

对于马兜铃酸致癌性,笔者认为还是需要进行系统研究。马兜铃酸是一类结构类似的化合物总称,不同类似物在各药材中含量不同,因此首先要明确毒性的物质基础,从而对主要毒性成分进行评价,找到安全剂量外推人群,制订可保障安全性的限量标准;其次要进行相关癌症流行病学研究,结合临床检测和药物服用史来分析有毒成分的摄入情况,再对中国相关肿瘤患者样本进行测序和分析,综合分析可能的致病因素如炎症或其他环境致癌物如黄曲霉毒素对疾病的贡献度,明确可用药的目标人群并制订用药方案;另外要深入研究毒性机制,探索生物标志,进行毒性的预测、监测和预防。在明确的研究结果出来之前,应加强管理。可根据具体情况采取限用、禁用或暂停使用;在必须使用又无法找到替代药材时,应在药品上进行明确成分标识和警示,让医生与患者享有知情权从而判断风险及获益。


提示4

全面开展中药安全性评价及标准制定

中医药是祖先给我们留下来的瑰宝,但只有科学地传承才能赋予其长久的生命力。一些过去难以被发现的健康风险在今天已经可以利用现代科学手段识别,所以研究中药安全性不是为了否定中药,而恰恰是为了更好地传承。中药因具有千年用药史得以流传下来,我们的祖先也在应用中进行了毒性探索,将中药毒性分为大毒、有毒、小毒,总结出了“君臣佐使”、“以毒攻毒”等理论体系。但是,因为癌症的发生是个长期过程,古代用药难以追溯完整记录,没有流行病学研究,加之古人寿命又短,主要死因并非癌症,因此某些中药的致癌风险可能被低估。事实上,除了马兜铃酸外,目前研究已发现还有很多在广泛应用的药用植物含有可能具有致癌性的成分。再例如吡咯里西啶类生物碱,是一类分布广泛的天然有毒生物碱, 存在于许多中草药中,如土三七、款冬花、紫草、千里光、紫菀等,临床应用广泛,并且很多被载入药典。因为该类物质可通过花草茶、保健品、牛奶、蜂蜜等方式被人类摄入,欧洲学术界认为其致癌风险不容忽视,为此已开始进行大规模研究,并且多个国家已采取零容忍政策,这些都值得我们警醒与借鉴。

中药在医疗水平有限的时代一直发挥着积极的作用,这种作用也延续至今。随着国民生活水平的提高、“健康中国2030”规划的提出,国家对中药重视程度不断加强,中药应用日益广泛,膏方养生之风日盛,因此,其健康风险、致癌风险评估应予以高度重视。让笔者忧心的是,在新药注册管理办法的技术要求中,目前只针对一类中药新药提出不是很明确的致癌性评价要求,但目前几乎没有一个中药新药做过致癌性研究;一年前出台的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》对安全性研究进行了简化处理。另一方面,我们千年中药人用史在事实上并没有致癌性的研究数据。面对这一现状,笔者认为迫切需要重视中药致癌性风险评估,加快开展部分中药成分毒性的筛查、评价与研究,以此为科学依据制订相关规定与标准,确保中药临床用药安全性。

笔者提出关注中药安全评价问题,并不意味着否定中药的积极作用,不能因为部分中药成分具有潜在致癌毒性,而以偏概全、因噎废食,毕竟青蒿素、砒霜等传统中药西用,为无数疟疾患者及白血病患者带来福音;此外,面对中药毒性问题,针对普通民众的用药疑虑,应该利用现代技术手段为其阐明毒性机理,进行风险评估,找到科学的使用方法,才能使中药更好地得到传承。

最后是题外话,近来常被朋友问到折耳根还能不能吃了。目前研究发现折耳根中不含有马兜铃酸类似物,但是含有它的“亲戚”马兜铃内酰胺,理论上认为马兜铃内酰胺不具有致癌作用,但是还缺乏具体实验数据支持。笔者认为,目前的情况下,遵医嘱适量使用是可以的,但是身体症状好了应停止用药(中病即止),切勿将其作为保健食品,天天吃、顿顿吃。当然这个原则适用于任何宣传中具有养生作用的常见食品或药食同源的中药。

作者简介

栾洋,上海交通大学医学院公共卫生学院研究员,研究方向为遗传毒理学。主持“马兜铃酸物质基础与致癌毒性研究(国家自然科学基金项目,81873081)”等科研项目;2018年于上海交通大学医学院举办马兜铃酸安全性研讨会;担任Mutation ResearchMutagenesisGenes and environment和《癌变畸变突变》等杂志编委,学术兼职为中国毒理学会遗传毒理专委会副主任、中国环境诱变剂学会理事等,作为国际遗传毒性测试专家工作组(IWGT)成员和OECD遗传毒性指南工作组成员参与相关工作。


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