近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院原永芳团队，在中科院综合类1区Top期刊Advanced Science（IF：14.1）发表论文“Combined Blockade of Lipid Uptake and Synthesis by CD36 Inhibitor and SCD1 siRNA Is Beneficial for the Treatment of Refractory Prostate Cancer（CD36抑制剂/SCD1 siRNA联合阻断脂质摄取与合成有利于难治性前列腺癌的治疗）”，该项研究构建了一种基于脂质代谢调控的纳米治疗平台，为难治性前列腺癌患者尤其是高脂饮食的患者提供了新的潜在治疗方法。

前列腺癌是全世界男性患病率第二、死亡率第五的恶性肿瘤。尽管早期前列腺癌5年生存率高达97%，但一经进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其侵袭转移能力显著增强，且极易产生耐药性，5年生存率不足30%。恩扎卢胺是CRPC及转移性CRPC的一线治疗药物，其耐药性的产生将导致CRPC进一步进展为难治性CRPC，给临床治疗带来了重大挑战。因此，急需寻找新的治疗靶点，为难治性前列腺癌提供新的思路和方向。

前列腺癌中通常存在着异常的脂质代谢，如脂质合成、氧化、储存及运输等。这种异常的碳和能量的累积有利于肿瘤的增殖、转移及耐药，是前列腺癌进展的重大推手。SCD1是单不饱和脂肪酸合成的主要限速酶之一，可减少脂肪酸氧化、增加脂质合成及铁死亡抗性，抑制SCD1可延缓恩扎卢胺的耐药性并抑制前列腺癌的进展。CD36是细胞膜受体，主要介导脂肪酸的摄取以维持肿瘤细胞增长和转移的需求。此外，CD36在Treg和TAM等免疫抑制细胞表面高表达，介导前列腺癌肿瘤免疫抑制微环境的形成。CD36抑制剂联合恩扎卢胺可抑制高脂饮食小鼠的前列腺癌增长。因此，CD36抑制剂/SCD1 siRNA可联合抑制前列腺癌细胞脂质摄取与合成，切断其重要能量来源，协同抑制恩扎卢胺耐药的难治性前列腺癌的进展和转移。

为此，我们构建了一种新型的多重响应药物释放的“核-壳”型纳米系统（HA@CD36i-TR@siSCD1）。“核”为阳离子肿瘤靶向穿透肽TR胶束压缩包载SCD1 siRNA（siSCD1），可靶向肿瘤细胞表面的整合素αvβ3并响应肿瘤细胞内高表达的还原剂GSH释放药物；“壳”为酸敏感性透明质酸（HA）凝胶荷载CD36抑制剂（CD36i），可靶向肿瘤细胞表面的CD44并响应肿瘤酸性微环境剂透明质酸酶释放药物。因此，CD36i和siSCD1可分别在肿瘤微环境及肿瘤细胞中释放，分别抑制脂质的摄取及合成，协同阻断前列腺癌的增长和转移，调控肿瘤免疫抑制微环境。

该项研究显示构建的HA@CD36i-TR@siSCD1具有良好的粒径形态及基因药物/小分子药物携载能力，可依次响应酸性微环境、透明质酸酶及还原剂序贯释放药物，并具有良好的安全性和稳定性。体内外研究显示，HA@CD36i-TR@siSCD1具有良好的肿瘤靶向穿透能力，可将药物精准地递送至肿瘤组织深处。无论是低脂条件还是高脂条件，HA@CD36i-TR@siSCD1均可显著抑制难治性前列腺癌的增殖、转移及脂质累积。尤其是在高脂饮食条件下，脂质作为前列腺癌主要的能量来源，CD36i/siSCD1的联合阻断可更为有效地抑制前列腺癌的进展。此外，HA@CD36i-TR@siSCD1还可显著减少Treg细胞的比例，增加CD8⁺/CD4⁺T细胞比例，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，协同抑制肿瘤的进展。

该项研究构建了一种基于脂质代谢调控的多重响应的纳米递送系统，并在体内外低脂/高脂模型中进行了评估及验证，充分表明构建的HA@CD36i-TR@siSCD1纳米治疗平台具有良好的安全性、靶向性、有效性及稳定性，可显著抑制难治性前列腺癌的脂质累积并改善肿瘤免疫抑制微环境，进而抑制其进展和转移，为难治性前列腺癌患者尤其是高脂饮食患者带来了新的治疗选择。