大约30%的肾癌患者初诊时因肿瘤巨大，或伴有静脉瘤栓，或淋巴结转移而被诊断为局部进展期肾癌，难以直接手术，即使手术后这类患者也面临极高的复发转移风险。分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂的方案在晚期肾癌患者中取得了划时代意义的优异疗效，而在局部进展期肾癌患者的应用价值仅有极少数报道。近日，癌症免疫治疗领域国际著名期刊Journal For Immunotherapy Of Cancer发表了由附属仁济医院泌尿科薛蔚、黄吉炜团队完成的研究者发起的II期临床研究“Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma: a single-arm, phase II trial”。研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部进展期肾癌具有显著的抗肿瘤活性，且安全性良好，该研究为局部晚期肾癌围手术期靶免联合治疗再添新证据，并且填补了国产免疫检查点抑制剂药物在该领域应用的空白。

该研究(NCT 04118855)是一项研究者发起的、单臂、开放标签的II期临床研究，纳入既往未接受过任何系统治疗、非转移性（T2-3N0-1M0）、经组织病理学确诊的透明细胞肾细胞癌患者，接受特瑞普利单抗（240mg，Q3W，共3个周期）联合阿昔替尼（5mg，BID）新辅助治疗12周，之后评估和接受手术治疗。主要研究终点是12周新辅助靶免联合治疗的客观缓解率（ORR)，次要终点包括术后无病生存期（DFS）、安全性和围手术期并发症发生率，探索性终点是生物标志物分析，旨在建立新辅助治疗前后肿瘤免疫微环境变化与新辅助治疗疗效应答的关联模型。

图1. 研究设计

项目自2020年7月至2022年8月，共入组20例患者。中位年龄61.5岁，男性占比85%(17例)，15例(75%)患者基线时伴有静脉癌栓。截至2023年4月，中位随访23.1个月。特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗12周后，研究者根据RECIST v1.1评估的ORR达到45%（95%CI 23.2-66.8%） ，其中9例患者达到部分缓解(PR)，达到研究预设主要终点；全部20例患者中19例出现肿瘤缩小，肾脏肿瘤最大径中位缩小幅度为26.7% (范围：-2.0%~40.3%)；静脉瘤栓中位长度从9.1 cm(范围：2.4-25.8cm)缩小到8.2 cm(范围：1.7-23.4cm)。在特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗期间，无患者发生疾病进展。在最终接受手术的19例患者中，8例观察到了病理降期；4例术前影像学评估为PR的患者在最终手术病理标本中未发现肿瘤残留证据，即达到了病理的完全缓解（pCR）。

图2. 治疗反应 (A)肿瘤缓解情况-蜘蛛图；(B) 肿瘤缓解情况-瀑布图；(C) 治疗前后临床T分期与病理T分期的变化

图3. 治疗随访情况 (A)生存随访游泳图；(B) DFS曲线

作为探索终点，研究者评估了基线肿瘤组织中生物标志物、免疫微环境与新辅助治疗临床应答间的关系。结果显示，与疾病稳定(SD)患者相比，PR患者的多种免疫相关因子（如ARG1、MAGEs、DC）基线水平较低，而TGF-β和MHC2水平较高；PR患者TNFSF13、APLNR和CCL3-L1的表达显著高于SD患者；与SD患者相比，PR患者在治疗前表现出具有高度免疫浸润的肿瘤微环境特征，PD-1+CD8+耗竭T细胞比例较高。

图4. (C) NanoString IO 360分析与治疗反应相关的生物标志物。火山图为基线时基因表达差异图。(D)肿瘤浸润淋巴细胞的相对比例。(E-F) PR和SD患者肿瘤浸润免疫细胞亚群比较。(G)多重免疫荧光图像分析

该研究首次证明了国产免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部进展期肾透明细胞癌具有良好的疗效和安全性，尤其对于伴有静脉瘤栓的局部晚期肾癌患者能有效缩小了肾肿瘤及静脉瘤栓，创造了根治性切除可行性；另一方面，新辅助靶免联合治疗可能改善局部晚期肾癌患者的术后生存，为这一治疗方案在肾癌围手术期的应用再添新证据，具有重要的临床应用价值。

本文通讯作者为附属仁济医院泌尿科薛蔚教授、副主任医师黄吉炜、黄翼然教授、主任医师张进、主任医师陈勇辉，第一作者为附属仁济医院泌尿科黄吉炜、徐凡、 孔文、吴卓龙以及病理科王早宇和放射科吴广宇。