识别疾病相关的靶标并发现原创药物先导化合物是现代药物开发的主要源头。然而，当前已确证的上万种人类疾病中只有25%识别了可供药物发现的靶标，且已识别靶标中超过60%未发现先导化合物。张健课题组针对新靶标和原创先导化合物严重缺乏的科学问题，自2009年起，通过10年时间创新性地发展了变构药物设计系列方法，利用这些方法从临床样本基因组来源直接识别多个新靶标并发现First-in-class原创先导化合物。近日，受美国化学会旗舰期刊Accounts of Chemical Research (IF = 20.955)邀请，张健等发表了题为“Allosteric Methods and Their Applications: Facilitating the Discovery of Allosteric Drugs and the Investigation of Allosteric Mechanisms”的文章，回顾归纳了他过去10年发展的变构药物设计系列方法和应用。

生物大分子上天然存在着一类不易发现的变构位点(是指底物位点以外调控蛋白功能的位点)，这些位点具有高度多样性，被结合后可诱导构象对蛋白功能进行上调或下调。利用这一特征，张健等发展了一系列药物设计方法以解决当前疾病新靶标和原创先导化合物的难以获得的问题，包括：原创积累建立变构高质量数据中心ASD和Asbench奠定方法发展的大数据基础，通过临床样本基因组变构映射直接精准识别肿瘤全新靶标的方法Allodriver，发现靶标上药效相关的变构位点和改善位点缺陷的方法Allosite，提高变构药物活性分子筛选效率的方法Alloscore和Allofinder，变构位点和变构调节剂进化分析的方法Allosterome等。

利用自主发展的变构药物设计方法，张健等识别了磷酸二酯酶10A(PDE10A)等肿瘤全新靶标并发现了SIRT 6、STAT3等靶标的原创先导化合物。10年来，张健课题组开发的变构药物设计系列方法已经在国际上获得超过100多个国家60000余名用户的广泛使用。由于在变构药物设计领域的重要贡献和国际影响，他曾受邀以通讯作者在国际著名综述杂志Chemical Reviews撰写变构机制综述，作为封面文章重点推荐，并受Springer-Nature出版社邀请作为主编撰写Protein Allostery in Drug Discovery一书，为推动药物设计相关领域研究的快速发展做出了贡献。

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